非编码 RNA 是研究的大热，常常见诸于 CNS 报端。一直以来，非编码 RNA 被认为是转录基因组上的「暗物质」。然而，随着测序技术的提升，研究人员发现人类基因组中 97% 的基因并不编码蛋白质。

这些 DNA 不编码蛋白，却又会转录出大量的非编码 RNA，显然这不是上帝造人打盹时的「美丽错误」，非编码 RNA 应该有相应的作用，只是暂时未被发现而已。

今天，笔者分享一篇顶刊《Cell》上 lncRNA 相关的文章，题目为《Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response》。

研究者发现一种全新非编码 RNA，该分子能够调控免疫系统的「进」与「退」， 拥有识别自我和非我的能力，这是此前学术界从未认识和证明的。

图片来源：Cell 期刊官网

研究人员首先锁定一个已知的模式识别受体蛋白——RIG-I（RIG-I 能够识别外源性 RNA），用来求证这个能与病毒 RNA 结合的蛋白，会不会和体内自身的 RNA 分子结合。于是，研究人员将 RIG-I 蛋白做测序，得到了 lncRNAs 的测序图谱。

挑取前 30 个 lncRNAs 进行敲除后，测定结果发现，某条 lncRNA 含有 Lsm3 内含子和外显子的部分序列，而在 Lsm3 基因形成的 lncRNA 有两种形式，一个是 lnc-Lsm3a，一个是 lnc-Lsm3b。

图片来源：文献截图

紧接着，对这两条 lncRNAs 进行具体验证，哪一条起关键作用。实验发现，只在 293T 细胞中导入 lnc-Lsm3a 载体，发现 lnc-Lsm3b 比 lnc-Lsm3a 要高很多，而只导入 lnc-Lsm3a 的突变体，检测发现细胞中只有 lnc-Lsm3a。

这些实验表明 lnc-Lsm3a 是 lnc-Lsm3b 的前体物质，lnc-Lsm3b 是 Lsm3 基因座上唯一成熟的 lncRNA。

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接着分析，lnc-Lsm3b 在病毒感染后是否会上调。结果发现同时在细胞水平和动物水平上，外源病毒感染 lnc-Lsm3b 都会发生上调。进一步发现，是 IFN 作为启动子促进 lnc-Lsm3b 表达。

图片来源：文献截图

那 lnc-Lsm3b 是否会与 RIG-I 结合呢？文章通过一系列实验证明：lnc-Lsm3b 的确是与 RIG-I 结合的。团队开展了多角度的证明工作，通过干扰、敲除、过表达等技术，反复证明 lnc-Lsm3b 能够在病毒感染的细胞中，通过「分子诱饵」的方式锁定 RIG-I，使其不与病毒 RNA 结合。

图片来源：文献截图

那结合的机制，是怎么回事呢？接着文章进行了机制的探究，作者试图证明 lnc-Lsm3b 是否会抑制 RIG-I 介导的信号通路，通过敲除、rescue 等大量实验验证这个思路，结果显示 lnc-Lsm3b 在敲除的细胞中显著增强。

图片来源：文献截图

同时，在动物水平也证明 lnc-Lsm3b 缺陷的小鼠 IFN-I 的产生显著升高。

图片来源：文献截图

从整体来看，外源性 RNA 病毒入侵后会产生大量的 IFN-I ，同时能够诱导机体产生 lnc-Lsm3b，而 lnc-Lsm3b 可以与外源性 RNA 病毒竞争性结合 RIG-I 并且使其构象发生改变，最终使 IFN-I 产生减少来维持免疫稳态。

图片来源：文献截图

当然，能发在《Cell》期刊上，除去课题创新、思路严谨、工作量大外，还有更多其他亮点：

如何证明一条 lncRNA 是 lncRNA；全面严谨的发现，并且鉴定了一种全新 lncRNA 的功能；用世界领先的 CLIP(交叉互连免疫沉淀) 技术，明确 RNA 的哪一个点和蛋白质相互作用……

总之，文章巧妙地将 lncRNA 研究方法应用在 RIG-I 免疫模型中，为自身免疫病提供了一种潜在的治疗策略。是不是有点打通任督二脉的感觉？恭喜你，你也可以喜提一篇 Cell（手动偷笑）。

责任编辑：亦欣

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