胃癌是我国的第二大癌种，发病和死亡人数均占全世界近50%，80%的胃癌患者在确诊时已经是晚期，治疗手段已非常有限，5年生存率只有15%左右。目前，化疗仍然是晚期胃癌的一线治疗方案，但疗效很局限，我们亟需探求更高效的治疗方案。

近年来，靶向和免疫治疗的探索如火如荼的进行着。针对晚期胃癌的靶向和免疫一线治疗研究也相继展开。但遗憾的是，都没有的达到令人满意的效果。因此，专家学者开始考虑联合用药能否达到“1+1>2”效果呢？

“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路，即“帕博利珠单抗+仑伐替尼”的联合方案，该方案已经在肾癌、子宫内膜癌和肝癌领域获得美国FDA突破性疗法认定。在晚期胃癌治疗领域，“可乐组合”依旧大放异彩。

近日，《柳叶刀·肿瘤学》发表了该组合在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究（EPOC1706）结果：疾病控制率100%，客观缓解率高达69%！

这一王炸组合展示出优秀的抗肿瘤活性，给翘首以盼的患者带了新的治疗希望。

“可乐组合”的明星成员

仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多激酶抑制剂，能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶。帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体。研究表明，仑伐替尼与k药二者有协同作用，联合应用不仅可以阻断PD-1的免疫逃逸通路，还能抑制单核细胞分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”-TAM；同时仑伐替尼竞争性抑制VEGF和相应受体结合，抑制肿瘤细胞和TAM的生长分化；此外，仑伐替尼还能通过通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞的浸润，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。

图1  K药+仑伐替尼的协同作用机制

“可乐组合”治疗胃癌的惊艳数据

EPOC1706研究是一项开放标签、单臂的II期试验，旨在评估“K药+仑伐替尼”在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。研究总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例为一线治疗，15例为二线治疗），没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。中位随访时间为12.6个月。

具体研究结果如下：

29例患者中有20例（69%）的病情达到了客观缓解。排除两例dMMR（注：dMMR错配修复缺陷患者，理论上更适合免疫治疗）患者，剩余27名患者的ORR仍然达到了70%。且接受一线和二线治疗患者的ORR相似。

图2  接受“K药+仑伐替尼”治疗后疗效瀑布图

29例患者中1例（3％）患者达到了完全缓解，19例（66％）患者达到了部分缓解，其余的9例（31％）患者病情稳定，且这9例患者中8例的肿瘤大小有所减小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高达到100％。

表1  接受“K药+仑伐替尼”治疗的疗效数据

中位总生存期尚未达到，但治疗12个月的生存率已超过70%。这一生存率也已经高于目前各种临床试验数据，展示了免疫治疗获得长期生存的特点。

图3 接受“K药+仑伐替尼”治疗的OS和PFS随访数据

PD-L1阳性评分CPS≥10、CPS≥1和CPS＜1的患者，ORR分别为100％、84％和40％。有21例患者的肿瘤负荷（TMB）可以被评估，高TMB（TMB>10）的患者比低TMB的患者的ORR更高，分别为82％和60％。

值得注意的是，K药单药一线治疗PD-L1阳性晚期胃癌的III期临床研究（KEYNOTE-062）中，ORR只有16%，PFS只有2.0个月。单药仑伐替尼的1期临床试验中没有患者获得客观缓解。

然而将这两款药物联用，却大大提高了临床疗效，获得了令人惊艳的结果。这充分说明了，与单药疗法此前的临床结果相比，联合疗法的优越性。

安全性分析：

联合治疗3级以上治疗相关不良事件的发生率为48%，最常见的是高血压（11例，38%），蛋白尿（5例，17%），大多数可逆。未发生4级治疗相关不良反应事件。出现的不良反应基本都可以通过剂量调整、对症用药等方式解决，说明联合治疗的安全性是有保障的。

“K药+仑伐替尼”对晚期胃癌患者的治疗展示了优异的抗肿瘤活性和良好的安全性。虽然因为样本数目较少，仍需更多的验证性临床试验进行检验，但值得一提的是，入组人群是以日本为主的东亚人群，中日韩本来就是全球胃癌高发区，因此数据更加值得期待。

“可乐组合”在国内开展了多项临床研究，在子宫内膜癌、NSCLC及肝癌的一线临床试验已进入III期，通过大量临床研究检验它们的疗效。

我们期待这一“王炸组合”为晚期胃癌患者治疗带来曙光。

责任编辑：亦欣

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