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八点健闻对武汉大学动物模式研究所的研究团队的专访

八点健闻对武汉大学动物模式研究所的研究团队的专访

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  • 来源:
  • 发布时间:2021-01-06 18:00

八点健闻对武汉大学动物模式研究所的研究团队的专访

【概要描述】2021年1月5日,新冠疫情依旧严峻:全世界当天新增感染人数近60万,死亡人数近万。疫情终结的拐点,遥遥无期。

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  2021年1月5日,新冠疫情依旧严峻:全世界当天新增感染人数近60万,死亡人数近万。疫情终结的拐点,遥遥无期。

  过去一年来,在全世界新冠肺炎的8600万感染者中,死亡人数已高达186万——新冠肺炎重症病人的救治,是困扰全世界科学家和医护人员的难题。

  就在这一天,一篇在世界医学界迅速引起极大关注的文章,在顶级学术期刊《细胞代谢》(《Cell Metabolism》)发表。这个以审稿极其严格著称的期刊,权威性极高,是相关领域研究者发表论文的首选刊物之一。

  这篇研究论文,来自武汉大学李红良研究团队,以“《中性粒细胞与淋巴细胞比值决定了糖皮质激素治疗新冠肺炎的临床效果》”为标题,解决的恰恰是这次新冠肺炎患者治疗中充满争议的“糖皮质激素”(下文简称“激素”)该如何使用的问题。

  以下是八点健闻对武汉大学动物模式研究所的研究团队的专访:

  八点健闻:当时为什么会发起这项研究?

  研究团队:我们团队的研究成员很多都是临床医生出身,同时跟一线临床医生也有很多沟通,对于临床重大问题有直接的观察和敏锐的判断。疫情爆发后,我们的课题研究自然与新冠患者的临床救治问题紧密相关,我们也一直和参与疫情救治的医生保持联系,就是要解决临床医生实际碰到的问题。2月份,我们团队在线上集中、反复讨论,头脑风暴,列出了临床医生最关心、但是又没有解决的十几个问题,每个问题都很重要,形成了我们的研究方向:比如感染新冠肺炎的高血压患者,能继续使用普利和沙坦两类常见降血压药物吗?新冠肺炎对肺脏以外的其他器官,比如肝脏、心脏、肾脏有没有损害?在医疗资源紧张、严重挤兑的情况下,有没有一个简单的指标,可以迅速判断这个病人要住院治疗,那个病人不用住院?

  糖皮质激素的使用争议是我们非常关注的临床问题,它属于一类存在巨大争议的药物,尤其是疫情初期,临床医生非常矛盾、迷茫,国际上的声音和国内的声音也不一致,国内一些医生支持使用,国外一边倒地反对。有临床医生使用了,及时和我们反馈激素的有效性,但病人到底什么情况下应该使用激素,用什么指标来判断是否可用,这是我们需要研究的。

  八点健闻:你觉得这项研究的意义在哪里?

  研究团队:从我们的数据分析中看到,在WHO指南推荐激素治疗新冠之前,中国医生结合2003年抗击“非典”的经验和教学,绝大多数医生在新冠救治过程中,给予患者小剂量短疗程的激素治疗方案。这也是为什么我们团队认为激素的治疗属于是中国经验的推广。

  但存在的问题是,每个医生启动激素治疗的时机都不一样,这样造成了治疗效果的差异。而我们该项研究进一步采用了一个可量化的指标确定了激素使用的边界在哪里。我们发表的这项研究结果采用回顾性临床数据,回答了病人应该何时应启动激素治疗的临床问题,具有普遍适用性。

  八点健闻:自从WHO指南开始推荐激素使用,国外对激素使用的态度转变后,你们有观察激素在国外医生中的使用情况吗?国外医生怎么确定什么情况下使用激素?

  研究团队:现有的指南推荐重症患者使用激素治疗,但目前对于重症的定义相对主观,比如看肺部CT影像学迅速进展等,导致医生启动激素的治疗的指针相对主观,依赖于个人的临床经验,有的激进派医生可能用的早,有一些保守的医生可能就到病情发展到非常严重时才用。

  激素确实是有很多副作用的,包括精神系统、代谢、继发感染等方面副作用;我们的研究中也观察到激素对血糖的影响非常大,同时也增加继发细菌感染的风险。

  现在中国几乎没有重症患者,国外新冠疫情还是很严重;WHO指南9月2号更新后,2020年后半年,国外的激素使用就非常普遍了,但这其实是有问题的;部分患者可能在激素治疗中并不能获益,反而增加了副作用的风险。

  八点健闻:这个研究的样本量很大,有1万多个患者,怎么找到患者的?

  研究团队:我们纳入了来自湖北省21家医院的12862例COVID-19住院患者的病历资料,男性患者比例是48.4%,收治入院的时间在2019年12月30日到2020年4月17日,这些患者病例资料能够顺利搜集到,源于我们与相关医院长期以来的良好合作。

  八点健闻:实际上,听说你们最早搜集到了15000多名患者的病例资料,你们排除了哪些患者?

  研究团队:我们前期通过分析资料,根据纳排标准,排除了2787名患者,包括1787名没有完整电子病例的患者、165名妊娠期女性、51名死于其他疾病的患者、62名肝硬化患者、133名年龄小于18岁的患者、392名肾病4期及以上的患者、76名因其他非新冠肺炎疾病使用糖皮质激素的患者、121名使用糖皮质激素小于3天的患者。

  这些病人他们可能会对我们最终的结论出现干扰,比如年龄小18岁的未成年人,未成年人和成年人对不同治疗方案的反应可能不一样,所以我们主要是研究成年人的治疗方案,最终留下的12862例患者都是符合研究标准的。

  八点健闻:能描述一下你们的研究过程吗?

  研究团队:我们大概2月份经过伦理审查、获得伦理批函后,开始收集临床资料,进行数据清洗、整理,这些病例都来自湖北省新冠定点救治医院,病人信息都进行了脱敏。不同医院的数据形式多种多样,需要首先经过数据清洗将病例标准化、格式化,数据清洗持续了1个多月,还是比较快的,这有赖于我们之前花了五六年时间建立的临床大数据体系,并且调动了团队的四五十个人(最大时达80人)同时进行标准化的数据采集和治理。数据清理完成之后,我们就开始分析、建立模型及科学论文的撰写。从2月份到4月份,我们的病人数据库在不断地完善和扩充,由于糖皮质激素的使用是一个复杂的临床问题,依赖于较为复杂的运算模型才能得到可靠的结论,这项研究放在样本量较大的时候才开始启动分析。

  八点健闻:怎么找到和重症患者死亡因素最相关的指标?

  研究团队:这是个非常核心的指标,要保证临床切实可用就一定要与病情进展密切相关,同时,谁都可以用、全球到处都可以用,包括一些医疗条件较差、资源紧缺的不发达地区也可以用,所以我们列出了最常见的血液检查涉及到的指标。我们通过建立两种模型从这个指标里面去筛选一些跟患者死亡和预后有紧密关系的指标。排在最前面的2个最相关的因素是:淋巴细胞计数和中性粒细胞计数。

  最后我们计算出了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)这个指标与预后密切相关,并确定了一个划分患者高危和低危死亡风险的界值。NLR这个指标及风险界值是统计学分析以后的结果,其实在国际上大家已经认识到NLR是一个跟患者预后非常相关的指标了,但是在不同的人群和不同的疾病状态下,这个风险界值还是会有波动,所以不同的研究出来的风险界值可能会有不一样,有的高一些有的低一些。

  期间,我们召集了几个医院的临床医生进行讨论,请他们从临床经验角度看待,哪些因素跟新冠肺炎死亡密切相关,他们告诉我们的结果跟我们计算出来的指标非常吻合,都非常认可NLR是判断患者预后的可靠指标。

  我们最后确定出来一个最佳的分割值,就是6.11。这是一个可量化的指标,能帮助临床医生更好的判断使用激素的时机。但我们的研究也存在局限性,首先,我们的分析都是基于国内数据,具体的指标和数值还需要进一步在中国以外地区验证;第二,我们的研究是回顾性研究,有其本身的局限性,结论需要前瞻性和临床试验验证。

  八点健闻:根据这个临界值,怎么操作呢?

  研究团队:在超过6.11这个值的人群中,我们发现激素的使用能有改善患者生存和预后的作用;这一结论我们在人群中间反复验证,都是可靠的。在低于6.11这个值的人群中,我们的结果不支持激素的使用可以给患者带来生存的改善,反而是增加了血糖升高的风险。

  八点健闻:你们是怎么进行数据的反复验证的呢?

  研究团队:我们将这个回顾性队列,分成训练人群和验证人群,在两群患者中分别进行建模和模型验证,结果是一致的,才认为模型和界值是可靠的。

  我们把6431名患者作为训练人群,另外6431名患者作为验证人群。在训练人群中,利用Cox回归模型和LASSO回归模型,确定与死亡相关的关键因素:中性粒细胞计数增高和淋巴细胞计数降低,然后我们将这两个指标整合为中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR),统计出来最佳临界值6.11,将NLR>6.11作为新冠肺炎高死亡风险的预测因子。然后再将这个数值放到验证队列中预测效果,最后发现可以准确验证出另外这6431患者哪些有高死亡风险,哪些为低死亡风险。

  八点健闻:这一年里, 国内外有一些论文也陆续发表,有一些临床医生通过小规模病例回顾,也同样发现了NLR这个关键指标,他们也想通过这个指标作为临界值快速找到高风险病人或者说重症病人(NLR值在3-5之间),这和你们的初衷是一样的,通过找到一个关键指标作为临界值看是否能用激素,理论上,高风险病人的临界值和使用激素的临界值应该相差不多,但是为什么和6.11差了这么多?

  研究团队:一些临床医生测算出了高风险死亡病例的NLR临界值,比如是3.00多,或者4.00多,但他们测算出来的,并不是使用激素的指证,病人样本量太小,可能仅仅集中在某个医院,该院病人普遍风险较低,不具有普遍性。

  我们也拿这几个判断高风险的临界值去测算了我们的病例,确实效果不好,比如我们拿3.00多的NLR值去验证我们这么多病人,发现小于3.00的,效果不显著,大于3.00多的,不具有统计学差异,。所以这些论文测算出的只是一个判断患者是否高风险的临界值,不等于糖皮质激素可以使用的临界值,我们的论文价值在于,确定一个可以使用糖皮质激素的临界值。

  八点健闻:那激素用多少,用多长时间怎么确定呢?

  研究团队:我们相信中国的临床医师有着丰富的临床经验和救治重症患者的体会;同时,早在新冠肺炎爆发早期,卫健委发表的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》就建议了重症患者可以考虑小剂量、短疗程使用糖皮质激素,因此,我们拿到的数据就是能够反映,75%的使用激素的病人,都是在入院4天以内就开始了激素的治疗,疗程大约为7-10天,每天甲基强的松龙的使用量中位数是40毫克。所以其实我们探讨的就是一个小剂量短疗程的激素使用对新冠患者预后的疗效问题。

  八点健闻:你们的研究中,有特地将患有新冠肺炎的糖尿病患者拿出来单独研究,并且最后的结论也发现激素对糖尿病患者没用,这是为什么?

  研究团队:其实一开始我们没有想到将2型糖尿病患者单独拿出来分析,当我们投稿给到Cell Metabolism的时候,审稿人认为糖皮质激素对血糖的影响显著,非常有价值单独看看糖皮质激素在2型糖尿病的治疗作用。实际情况也是如此,因为临床医生发现有糖尿病患者用激素可能面临了更大的风险;曾有研究发现,若长期使用糖皮质激素治疗,发生糖尿病的风险将增加36%-131%。于是,我们对2型糖尿病患者进行单独分析,发现无论NLR≤6.11还是>6.11,糖皮质激素治疗均无法降低死亡率,反而会增加高血糖和感染的风险。 (吴靖)

  来源:八点健闻(节选) 责任编辑:亦欣

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