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激战mRNA技术,谁会成为新的王者?

激战mRNA技术,谁会成为新的王者?

  • 作者:阿基米德君
  • 来源:阿基米德Biotech
  • 发布时间:2022-01-20 11:29

激战mRNA技术,谁会成为新的王者?

【概要描述】新冠病毒可能会弱化,但不可能被消灭。小分子口服药物不能解决病毒的传播感染,新冠疫苗将持续大规模使用,而mRNA技术将勇挑大梁,治疗领域也将不断扩张。

  • 作者:阿基米德君
  • 来源:阿基米德Biotech
  • 发布时间:2022-01-20 11:29
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国内头部疫苗企业几乎同时进入冬季蛰伏期。二级市场表现低迷,但投资者对其成长潜力的信仰并未磨灭。国内疫苗立足于庞大的人口基数,预计市场规模将从2020年640亿元,扩容至2030年2000亿元,而且创新疫苗格局并未出现内卷化,大品种增量空间辽阔。

 

平静中暗战躁动,疫苗企业来到十字路口,多年后一线阵营注定改头换面,回溯今天将发现一切皆有迹可寻,两个重要变化正在发生。

 

新冠疫情常态化,面对不断涌现的变异株,现有疫苗效力削弱,今年初至5月,国内将迎来加强针需求的高峰。这迫切需要新型疫苗技术,进行更快响应,提供更高效更持久的保护周期。

 

新生儿数量出现重要变化,疫苗长期逻辑将更侧重于成人市场,并且需要拓展传染病外的应用领域,包括肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法以及再生治疗。

 

开启这一切未来的钥匙是mRNA技术。

 

 

01 种子选手

 

 

据Wiley学术期刊发表的研究,mRNA疫苗对传统路径是降维打击,商业化进程快10倍,而整体费用降到1/18。mRNA疫苗在临床试验中展现高达约95%的保护率,在真实世界中也是王者,据Moderna公布的mRNA疫苗最新数据,第3剂加强针对奥密克戎中和抗体水平增加83倍。

 

三大卡脖子问题——序列设计、递送系统、放大生产,形成超高壁垒,mRNA技术仅被少数高端玩家所掌握,从中将诞生下一代头部疫苗企业。

 

国内仅有3个mRNA新冠疫苗推入临床阶段。艾博生物与沃森生物合作的mRNA新冠疫苗已进入临床III期并获批进行加强针相关的临床IIIb期试验,其疫苗可在2℃~8℃以下保存至少6个月,常温环境下也能储存7日,大幅提升冷链运输的便利性。艾博生物建成国内首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地,预计年产能将达到4000万人份单剂。

 

收购丽凡达生物后,艾美疫苗成为国内唯一采用新冠疫苗得到验证的所有四种技术路线(即mRNA、灭活病毒、重组腺病毒载体及重组蛋白)的研发厂商,其中mRNA新冠疫苗已经进入临床II期试验。狂犬病疫苗、RSV 疫苗也有布局。

 

1月8日,艾美疫苗揭开mRNA新冠疫苗I期临床数据的面纱,我们可以一窥国产mRNA疫苗如何突破卡脖子技术,mRNA技术如何助推国内疫苗企业弯道超车,再次增强对生物科技创新产业的信心。

 

 

1月8日,杭州,艾美疫苗举行mRNA新冠疫苗I期临床试验数据分析报告会

 

 

02 数据惊艳亮相

 

 

杭州上塘古运河,岳飞来过,苏东坡来过,马可·波罗也来过,而今成为国内mRNA新冠疫苗的出发点。国内3个mRNA疫苗I期临床试验,均在上塘河畔的树兰(杭州)医院I期临床试验研究室开展,并且首个开展的mRNA疫苗已在国外进行Ⅲ期临床试验。

 

正值天津对抗奥密克戎变异株大战打响之际,1月8日,树兰(杭州)医院公布艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)I期临床试验安全性数据,结果显示安全性和耐受性良好。所有不良事件发生的级别都是一级到二级,没有发生三级以上不良事件,同时没有发生SAE(严重不良事件)和特别关注的征集性不良事件。

 

mRNA疫苗的发热情况备受关注。国内发热标准更严格,一级是37.3-38度,二级是38-38.5度,整个试验期间没有发生三级以上发热。发热发生比例为15.28%,大部分为一级,二级中仅有一例进行了退热合并药的治疗,发热都是在24小时之内体温恢复到正常。

 

中科院武汉病毒研究所公布艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)活病毒中和抗体检测结果,成人低剂量组第56天的GMT(几何平均滴度)为576.6,成人中剂量组第56天的GMT为1591.2,成人高剂量组第56天的GMT为845.7。相比Moderna、BioNTech/辉瑞的mRNA新冠疫苗I期临床试验结果,显示出非常好的安全性和免疫原性。LVRNA009可在2~8℃条件下保存1个月,在-20℃条件下保存12个月,而BioNTech/辉瑞mRNA疫苗所需储藏温度低至-70℃。

 

中国医学科学院、北京协和医学院秦晓峰教授,在听完艾美mRNA疫苗一期临床试验的有关数据后表示:产品不良反应少,中和抗体滴度很高,有非常好的前景。

 

 

03 突破卡脖子技术

 

 

艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)来源于丽凡达的研发生产基地。mRNA技术在国内落地发芽的时间尚短,丽凡达于2017年国内首创开始研究mRNA疫苗。作为拓荒者,艾美疫苗首席科学家彭育才表示起步过程挺曲折,没有跳跃,“我们的目标一开始就是产业化,要做出一个好产品来,敢打到自己身上,我打完了三针,体会哪个地方不对劲再改,这是对科学的探索精神。”昼夜追赶国际生物科技最前沿,艾美疫苗从三方面突破mRNA核心技术。

 

mRNA序列优化:序列设计是源头,在发现获得病原体的序列结构后,设计相应的mRNA核苷酸序列,并通过构建质粒,再进行电转、增殖、纯化以及酶切线性化得到线性化的 DNA 模板,在多种酶的作用下完成体外转录过程得到 mRNA 结构。艾美疫苗通过对mRNA序列进行修饰,包括对RBD特征序列区域的优化,大幅延长了疫苗半衰期,并提高了疫苗免疫原性。采用共转录加帽技术,极大节约生产工艺环节,并精简纯化过程。

 

递送系统优化:,艾美疫苗LNP递送系统是自研的,纳米颗粒分散系数PDI小于0.3,一致性较高。涉及到mRNA-LNP的微流体设备具有极高技术壁垒,彭育才与合作企业进行大量探索,从小型试验室使用的,到中试临床使用的,到最后放大工厂使用的都有。

 

大规模生产:在中试车间中进行疫苗生产、纯化、制剂和检测工作,并最后进行放大生产,配送至各接种点。mRNA技术平台以往缺乏大规模生产经验,艾美疫苗是第二个进行大规模生产的,国外就是BioNTech和辉瑞。艾美疫苗采用国际上最先进的一步合成法进行生产,生产出的mRNA原液可达99%的纯度,一般的实验室水平达不到这个纯度。突破卡脖子技术,不是一个人的战斗。

 

众人行远,mRNA原材料基本实现国产化,虽然设备采购遇到困难,但国内上游设备供应商、仪器供应商都很给力,而且与世界水平在接近。艾美疫苗已拥有自己的中试生产车间,生产一期二期临床样品,这使mRNA产品的质量控制得到保障。

 

宁波正在建设mRNA疫苗的模块化生产车间,马上进驻安装设备仪器,预计6月可生产样品,供三期临床使用。中期可以申请产品获批上市,预计今年底左右可以进行商业化生产,年产能2亿剂左右。北京或上海工厂预计今年底建成,明年投产,年产能预计4亿剂。

 

艾美疫苗针对德尔塔变异株的mRNA新冠疫苗临床前研究将在本月全部完成,并会向CDE提交临床试验申请,针对奥密克戎变异株的小试也已经完成。mRNA疫苗的研发周期较短,如有必要,艾美疫苗将继续针对变异株研发新品类的mRNA疫苗。

 

新冠病毒可能会弱化,但不可能被消灭。小分子口服药物不能解决病毒的传播感染,新冠疫苗将持续大规模使用,而mRNA技术将勇挑大梁,治疗领域也将不断扩张。

 

 

 

责任编辑:亦欣

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