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亏掉200亿后再融200亿,百济神州没有退路

亏掉200亿后再融200亿,百济神州没有退路

  • 作者:徐卓君 于焕焕
  • 来源:八点健闻
  • 发布时间:2021-12-22 14:28

亏掉200亿后再融200亿,百济神州没有退路

【概要描述】百济神州第三次上市时,雪球上的股民开始回忆它第二次上市时所说的,“可能永远不会盈利”。起步不久的生物科技公司常年挣扎在生死边缘,2014年后的百济神州例外。

  • 作者:徐卓君 于焕焕
  • 来源:八点健闻
  • 发布时间:2021-12-22 14:28
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百济神州第三次上市时,雪球上的股民开始回忆它第二次上市时所说的,“可能永远不会盈利”。起步不久的生物科技公司常年挣扎在生死边缘,2014年后的百济神州例外。

 

在过去的2020年,它的研发支出高达12.9亿美元,合人民币超过83亿,是中国研发投入最高的医药公司——远超排名第二的恒瑞。与之对应的,这一年,它的收入是3.09亿美元,不到恒瑞的十分之一。 

 

这是百济成立的第十年,亏损在这一年中达到了顶峰,亏损总额超过了100亿人民币。创办和投资新兴的生物技术公司,是一场豪赌,血本无归是常态,只有不到一成的概率,押中的“十亿美元分子”会带来指数级的收益。

 

华尔街的投资者们,习惯于新兴的生物技术公司在长达数十年的时间里,没有收入,甚至没有产品。如今已经成长为业界top30的再生元制药,1991年在纳斯达克上市时,靠的是一篇论文。

 

但极少有公司赌得像百济神州这样大。在过去11年的时间里,百济进行了至少12轮融资,融资金额近500亿。百济2016年第一次在纳斯达克上市时,是一家备受赞誉的小型生物技术公司,虽然还没有一款产品问世,但是背靠拥有14亿潜在消费者的、正在高速增长的医药市场,当日股价暴涨18%。

 

第二次在港股上市时,有投资者开始诟病它连年的亏损。当它第三次在公开市场——中国的科创板——进行募资时,整个行业都为之震惊,超过200亿的融资额是中国生物医药企业之最,这距离它上一次创下20.7亿美元全球生物医药股权融资的纪录不过一年零4个月。

 

加上今天募集的超过200亿人民币的资金,百济在一二级市场上的融资金额近700亿。不过这一次,资本市场对百济显得信心不足,开盘直接破发,截至发稿时,百济的股价下跌16%。

 

 

“巨婴”、碎钞机和市值第三

 

 

与此同时,百济在过去5年里亏掉了200亿,在质疑者看来,它是不折不扣的“碎钞机”,一位生物医药产业的观察者,将百济比作是“等着喂食”的“巨大的婴儿”。不过,这并不影响百济的市值高速增长,超过2000亿的市值在已经上市的本土药企里排名第三,紧随恒瑞和片仔癀之后。

 

市值第三的百济和第一的恒瑞处于天平两端,但理解百济远比理解恒瑞困难。市值跌去一半后,孙飘扬在恒瑞的首个公开的研发日活动中说,20年前恒瑞上市的时候拿了4亿,20年来分了47亿,这是(资本)怎么助力的?

 

20年来,恒瑞从未凭借上市公司的身份在公开市场上进行融资,它因其保守的财务模型和极高的研发效率赢得了众多赞誉。恒瑞依靠仿制药的利润支撑起最烧钱的创新药研发的同时,今年以前年利润都保持了20%的高速增长。

 

不过,这并不影响二者在资本市场上的冰火两重天。恒瑞在今年1月触及6000亿市值高点后,年内近乎腰斩 ,如今持续在3000亿-3500亿区间内徘徊。百济神州在同样在今年1月市值超过2000亿后,一路走高,在9月甚至短暂超越了恒瑞,成为中国市值最高的药企,虽然此后有所回落,但市值仍维持在2000亿-2300亿的区间内。

 

不仅是恒瑞,拿任何一个中国药企做参照物,百济都显得无法理解。和百济几乎同时成立的信达,上一年的38.4亿的营收是百济的近2倍。同为从事创新药研发的新兴的生物技术公司,信达去年的亏损已开始收窄,控制在10亿以内,而百济的这一数字是100亿。然而,今天百济的市值是信达的2倍以上。

 

 

没有参照物的百济

 

 

在中国5000多家药企中,百济是个异类,它的财报收入单位是美元;有一个6人的科学委员会,至少有两位曾是诺贝尔医学奖的热门候选人;它的第一款上市药物泽布替尼,首先在美国,而不是中国获批。

 

自2010年在北京昌平成立之时,百济更像一家面向美国市场的生物技术公司:创始人王晓东和欧雷强,一位中美双料院士,一位成功的连续创业者,是华尔街最爱的“明星科学家+实业家”搭档。

 

和所有的小型生物技术公司一样,百济刚起步时也有过一段艰难的日子,王晓东后来在媒体上回忆,失败了四五个项目之后,公司账上一度只剩1万多块,靠欧雷强“满世界借钱”,百济才能挺过那些日子。

 

2013年是个转折点,默克公司用4.65亿美元的价格收购了两款在研阶段新药的海外开发权。默克带来的不仅是美元,还有整个业界的关注。1年后,后来成为中国投资界巨擎的高瓴集团开始了他们对百济神州的第一次押注,百济也摆脱了小型生物技术公司常年在破产边缘挣扎的命运,逐渐长成了今天为业界所熟知的烧钱机器。

 

以过去十年内最重要的广谱抗癌药、塑造了中国本土创新药企当下的格局的PD-1抑制剂为例:恒瑞为公司的Pd-1抑制剂卡瑞利珠单抗投入了17亿研发成本,它得到的回报是2020年近50亿的销售收入。

 

而截至2020年9月,百济为它的Pd-1产品替雷利珠单抗已经投入了39亿,是恒瑞的两倍多,同样的2020年,替雷利珠单抗的销售额合人民币10.5亿——这也是百济2020年销售额最高的药物。替雷利珠单抗不是百济唯一的吞金兽,百济为它的另一款药品BTK抑制剂泽布替尼同样烧掉了35.8亿元的研发费用。虽然互联网公司把烧钱这件事变成了一门艺术,烧得越多市值越高,但中国新兴的药企还不具备这样的说服力。在百济决定启动过去十年和未来十年最重要的抗癌药物Pd-1抑制剂开发的2012年,中国的医药市场上仍然是仿制药、中成药和辅助用药三分天下。

 

全世界的的风险投资者、科学家都在疯狂追逐十亿美元分子——年销售额超过十亿美元的重磅药物。但在全球范围内,开发新药的成本是如此之高,就连制药界著名的双十定律——十年十亿美元才有可能诞生一款新药——都已经开始通货膨胀了,塔夫茨药物研发中心搜集了全球10家大药企的106个药物数据后发现,如今开发一款新药的成本已经上涨到28亿美元。

 

百济也渴望自己的十亿美元分子,百济本可以用更为“中国式”、更高效的方法开发新药,正如前文提到的,恒瑞pd-1抑制剂的研发成本是13亿,而君实是14亿。但从实际产生的支出看,欧雷强和王晓东用了他们的熟悉的方式——一种更为国际化的药物开发方式——追逐十亿美元分子。

 

2014年,百济开始在澳大利亚,为它的BTK抑制剂开启临床研发,在之后的7年里,百济的临床试验项目遍布澳大利亚、美国、欧洲、日本、韩国等全球40个国家和地区,1700人组成的临床研发团队中,700人位于海外。

 

直到今天,百济仍然是在海外开展临床试验最多的中国药企。成本当然是不菲的,根据今年百济研发日公布的数据,若是在中国开展临床研究,病人的费用只有美国的三分之一。

 

在一项和全球第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼的头对头试验中,单是买对照药物这一项,百济就花费了超过1亿美金。

 

深蓝观在《如何定义百济》一文中提到,百济寻求一流的资源,要做就做最好的,做BTK直接请来了伊布替尼的开发者;铺临床找来了昆泰的临床高管,早期的百济基本能见到这个星球上最优秀团队的肿瘤届人才。

 

根据百济对证监会发来的审核问询函的回复, 2019年,百济的研发人员的平均年薪近80万,同样从事创新药研发的君实生物的这个数据是44万,贝达药业是25万——不到百济研发人员平均薪酬的三分之一。

 

从短期看,很难评价百济这样做是不是明智。中国的绝大多数创新药都是me too类跟踪性创新药,以PD-1为例,各家的产品只是分子结构和序列有轻微差异,这些差异,别说超越first-in-class的首创药,成为me better药,哪怕在me too药物之间,都不足以给某个药企的产品,在疗效方面带来显著优势。

 

在中国的医药市场上,还没有诞生过一款十亿美元分子。由于几乎没有严格的“头对头”试验——两种已经确认有效的药物间的单挑,它是比对药物疗效的金标准——中国的创新药市场仍然是一个销售驱动型的市场。

 

而百济作为一个成立十年的新兴药企,哪怕挖来了辉瑞中国区总裁吴晓滨担任中国区总经理,百济在中国市场的销售能力很难和拥有数万销售人员的恒瑞、齐鲁等老牌药企匹敌。 所以在同样的重磅产品pd-1抑制剂上,恒瑞的卡瑞利珠单抗2020年卖出了50亿,而百济神州只卖出了10亿。

 

在市值和利润比上 ,很难给百济神州找一个对标的中国公司,在研发支出上,也很难为他找一个参照物,一年80多亿人民币的研发费用在中国的药企中鹤立鸡群,和跨国药企动辄几十亿美元的研发费用相比,百济也不算突出。

 

 

无法复制的十年

 

 

从某种意义上而言,百济也无法复制百济。百济诞生和成长在一个对生物医药公司狂热的10年里。2014年,百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂(O药)在日本和美国获批上市,整个制药界为之欢呼,当月,该跨国药企的市值突破1000亿美金。人们确信,这是未来10年内最重磅的药物。弗若斯特沙利文预测,PD-1抑制剂有每年789亿美元的潜在市场规模。

 

千亿的潜在市场规模和一家跨国药企市值的极速提升刺激了国内资本市场的神经。仿制药和中药大国里的投资者们开始把目光投向创新药产业。彼时中国的医药工业和市场都落后欧美几十年,在中国卖得最好的药是氯化钠(生理盐水)。

 

弱小意味着巨大的市场机会,中国开始成为创新药投资和研发的热土,全球超过一半的PD-1项目由中国企业研发或合作开发,在中美欧日等主要国家上市的14款PD-(L)1抑制剂,国产占了7个。

 

资本市场的记录不断被刷新:

成立于2011年的制药公司信达生物,带着一份巨额亏损单,2018年在港股上市时,当天市值达到156亿港元,较半年前80亿港元的估值翻倍。君实生物,靠着第一款上市的国产PD-1抑制剂,一度在2020年撑起了千亿市值。百济是这个极度乐观的市场里最有代表性的玩家:

 

2016年在纳斯达克上市时,只有4个进入临床试验阶段的在研产品,没有一款已上市可供销售的新药。募集的资金不到2亿美元,市值不到20亿美元,是一家标准的小型生物技术公司。2年后,当它第二次在港交所上市时,市值已经是两年前的5倍,这一次百济募集到了8亿美元。随着泽布替尼、Pd-1抑制剂替雷利珠单抗和帕米帕利三期临床试验的推进,百济神州对资金的渴求越来越大。

 

生物制药是一个充满冒险的行当,创业者们在头10年里依靠风险投资、产品授权、二级市场的融资维系深不见底的临床开发费用。一旦试验失败,哪怕是大药企,也会遭遇灭顶之灾,百时美施贵宝的Pd-1抑制剂在2016年遭遇一个重要试验失败时,股价当天直接大跌20%。但百济算得上顺风顺水,因为在中国的资本市场里,高翎连续8轮注资的背书是怪兽级别的,让百济在资本市场畅通无阻。

 

自2016年2月在纳斯达克上市以后,百济累计进行了至少10次融资。2014年之后,百济很少缺钱,凭借10多轮融资获得的大笔资金,百济可以延请优秀的人才,买好的设备,做昂贵的试验。一位在中美两国药物监管部门从业多年的资深人士认为,在开发药物上,百济走在一条正确的道路上,“做药就是烧钱的,又省钱,药又好又批得快,我不相信。”

 

百济的创始人之一欧雷强素有“BD之神”的美誉,他在2021年初和诺华达成协议,诺华获得替雷利珠单抗在多个国家的商业化授权,除了6.5亿美元的首付款,22亿美元的交易总金额,还有销售收入的分成。

 

这也是国产创新药海外授权首付款的最高纪录,总金额的第二高记录——仅次于荣昌生物的ADC新药维迪西妥单抗,高于所有国产Pd-1抑制剂。“这说明了诺华对百济这个药的信心,除了欧雷强的BD能力以外,本质上是这些跨国药企相信百济的试验质量和药物标准。” 上述曾担任跨国药企首席医学官的业内资深人士评价。

 

一位在跨国药企总部的科学家告诉八点健闻,如果把5年前的百济放到美国的市场中,它只是众多生物技术公司中的一个。但它面向有庞大潜力的中国市场,这让它能从资本市场上源源不断地获得资金。从某种意义上,百济和恒瑞都受惠于过去10年里中国勃兴的医药市场,不同的是,这个新兴的市场给恒瑞带来的是真金白银的销售收入,给百济带来的是投资者不断加注的信心。

 

直到2021年之前,投资者们坚信,在这个拥有14亿人口、经济不断增长的大国里,人们对于新药的有效需求将会无限增长。愈发老龄化的社会、高企的癌症发病率和覆盖了90%国民的全民医保,将会是这个新兴医药市场的永动机。

 

恒瑞的Pd-1抑制剂卡瑞利珠单抗本有希望成为中国第一个年销售额超过十亿美元的重磅药物。百济、信达、君实等新兴的生物制药企业也会诞生自己的十亿美元分子。但在过去的一年中,中国本土市场上创新药的商业逻辑发生了巨大的变化,由于超级支付方中国医保局的强力控费手段,过去十年中风头无两的创新药,已经无法维持资本市场期待的高速增长。

 

恒瑞、百济、信达、君实的Pd-1抑制剂2020年悉数进入医保目录后,没有迎来期待中的放量。曾被认为在中国市场拥有千亿规模的Pd-1抑制剂,陷入了内卷和价格战,市场规模已经缩水超过三分之二,只剩300亿。

 

医药股直接跌入寒冬:中国第一大药企恒瑞股价腰斩,拥有本土第一个Pd-1抑制剂的君实市值跌去三分之二市值,多家创新药企上市即破发。

增速放缓,但拥有自我造血功能的恒瑞可以无视资本市场,但依靠资本市场浇灌的百济不能,在达到盈亏平衡点之前,百济要不断满足资本市场的期待。百济只能在下一个全然不同的十年里全速奔跑。

 

 

豪赌下一个十年

 

 

烧掉以百亿计的人民币之后,百济神州拥有3个自主研发的上市新药——Pd-1抑制剂替雷利珠单抗、BTK抑制剂泽布替尼、Parp抑制剂帕米帕利。成立的10年里,得益于强大的科学顾问委员会,除了不怎么赚钱,在研发上百济很少走弯路:

 

Parp抑制剂为百济赢得了默克的救命钱:

替雷利珠单抗虽然还没有开启头对头试验证明自己是me-better,但Pd-1抑制剂是20年来最重要的抗癌药,也是未来癌症治疗中药物联用的基石。Btk抑制剂泽布替尼,是第一个也是目前唯一一个在头对头试验中战胜了first in class药的本土创新药。虽然中国本土市场还没有诞生十亿美元分子——由于医保控费强大的压力,未来诞生重磅药物的空间也在减小,无法支撑新兴药企疯狂的估值,但全球市场可以。

 

在一个商业保险为主导的美国的医药市场里,创新药能获得比中国市场高得多的定价和收益:在中国市场规模缩水三分之二的Pd-1抑制剂,正在全球市场上攻城略地,K药和O药两款Pd-1抑制剂在2020年的销售额分别是143亿美元和69亿美元。不过,百济常被人诟病的一点是,它的策略仍然是快速跟随,还没有做出一款真正的在全球市场上有竞争力的first in class的重磅药物,因此不足以支撑300多亿美元的市值和资本市场的期待。

 

放到全球市场上,first-in-class的药物是生物技术企业的核心竞争力。根据麦肯锡的数据,一般而言,第一个上市的药物可以获得40%的市场份额,第二个可以获得33%,第三个19%,第四个13%,其余的争夺剩下的10%的市场。

 

以Btk抑制剂为例,第一个上市的伊布替尼在2020年的全球销量达到53亿美元,泽布替尼是第三个上市的Btk抑制剂,在2021年第三季度全球销售额是6580万美元,其中3210万美元来自中国市场,其余一半来自全球市场。

 

今年6月,泽布替尼在第二次和伊布替尼头对头的试验中挑战成功后,摩根斯坦利将泽布替尼在美国的销量峰值预期从7.5亿美元上调至20亿美元。在上一个十年中,依靠在研发上惊人的投入,百济打造了一个国内顶尖的研发团队,也证明了自己可以在快速跟随的的策略里,做出符合国际标准的好药;又出于中国医药市场的想象力,百济神州获得了超乎寻常的资本加持。

 

“在未来两三年里,随着百济的新药和新适应症一个一个获批,才是压力真正到来的时候,”一位业内资深人士评价。在制药界,有两套评价标准,对于刚起步的生物技术公司, 资本市场以它的研发管线定价;对于成熟的大药企,资本市场用它的营收和利润定价。在前十年里,百济享受着生物技术公司的高估值,但成立十年之后,它的估值已经在300亿美元上方,资本市场的期待将逐渐转移到营收和利润上。但是下一个十年,才是百济挑战真正的开始,面对想象力下降的国内市场,百济需要在全球市场上拿出重磅的药物。

 

这也许是百济手握十几亿美元现金,却再次在公开市场进行一笔超过200亿人民币融资的原因。像成熟药企一样,百济开始丰富它的研发管线,在百济36款临床阶段候选药物中,不乏当下及其热门的BCL-2、TIGIT、OX40等靶点。

 

尤其是TIGIT单抗,百济可以说是倾情投入,在全球范围内,已经招募了2000多人入组,其中两项试验已经进入了3期临床阶段,和跨国药企罗氏的试验进度同属全球第一梯队,在疗效上 ,甚至比罗氏更好——根据百济披露的信息,它临床前研究中较罗氏同靶点单抗的活性强4倍。

 

成功的前景当然很诱人——几十亿美金的重磅产品就在眼前,但失败的代价也很大,百时美施贵宝O药的一个关键适应症试验失败后,股价直接下挫20%,资本市场的信心能倒退好几年。不过,投资和创办创新药药企,本来就是一场豪赌。你可能拥有这个领域最好的科学家,做对了一切,但最终的试验仍然失败了,哪怕是辉瑞、诺华、默沙东这样的成熟巨头也不例外。

 

无论是高瓴,还是曾经在再生元身上赌赢过的现在又押注百济的安进,又或者是股市里的大大小小的投资者们,都将和中国数以百万计的癌症患者一道,见证百济成为中国第一个真正的国际化的药企,抑或是因为某一个关键试验的失败,无法支撑资本市场的期待而陷入困境变得平庸。

 

(张宇琦对此文亦有贡献)

 

 

 

 

责任编辑:亦欣

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