8月31日，勤浩医药宣布，其申报的1类新药GH21临床试验申请（Investigational New Drug，IND）已经获得NMPA受理。与此同时，勤浩医药的战略合作伙伴，沪亚生物国际，也在近日向美国食品药品监督局（FDA）递交了GH21美国临床试验申请。

勤浩医药创始人/CEO王奎锋博士表示，GH21是勤浩医药自主开发的，具有全球知识产权的小分子SHP2抑制剂，具有极强的生物活性，且对多种SHP2点突变体有效。体内外的研究表明，GH21对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低；同时代谢性质优异，口服生物利用度高，且安全性良好，具有较大的安全窗，是一个极具开发潜力的小分子抗肿瘤药物。据了解，勤浩医药与沪亚生物国际已成功签署SHP2抑制剂GH21的海外权益转让。

SHP2 涉及的两类信号通路 ，Qianqian Liu,Jian Qu et al.Targeting SHP2 as a promising strategy for cancer immunotherapy，西部证券研发中心

SHP2是全球首个被发现的促癌酪氨酸磷酸酶，SHP-2可在所有哺乳动物细胞中发现，作用于多种生长因子、细胞因子和酪氨酸激酶的下游，在细胞的迁移、分化、存活和代谢活动中起着不可或缺的作用。

SHP-2能够与受体酪氨酸激酶(RTKs)和KRA信号通路产生协同，促进多种癌症的肿瘤进展，SHP2活性降低抑制肿瘤细胞的生长，同时它还是PD-1信号的下游传感器，能够抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。在白血病、乳腺癌患者和乳腺癌细胞株中均发现有SHP-2的过度表达，约72%的浸润性导管癌细胞中有SHP-2 的过度表达。

SHP2 抑制剂的设计关键是稳定非活性构象中的 SHP2 蛋白，加科思招股说明书

近年来SHP2受到了广泛关注，一方面，SHP2处于多数RTK下游，介导RTK至RAS-MAPK/PI3K-mTOR等细胞生长、存活关键的信号通路传导。另一方面，SHP2也处于PD1、BTLA等免疫检查点下游，介导肿瘤免疫逃逸信号。因此靶向抑制SHP2既能抑制癌细胞生长，同时还可激活免疫系统的抗肿瘤作用，有望成为肿瘤治疗的新靶点。

此外，SHP2抑制剂和包括免疫检查点药物在内的多种药物联合使用效果良好，是近年抗肿瘤领域最具市场潜力的靶点之一。

纵使有艾伯维、诺华、赛诺菲、辉瑞、罗氏等多家医药巨头参与，以及国内外不少创新药企诸如加科思、联拓生物、勤浩医药、Revolution、Evgen均参与相关布局，但目前在全球范围内尚未有SHP2抑制剂上市。由此，SHP2被认为是难以成药的靶点之一。

SHP2抑制剂，目前进入临床一期以上在研的主要有，首个进入临床的由诺华开发的选择性、变构、口服SHP2抑制剂TNO155用于晚期实体瘤，由艾伯维/加科思在研的JAB-3068、JAB-3312用于治疗实体瘤，还有赛诺菲/Revolution联合开发的口服SHP2变构抑制剂RMC-4630则用于复发性难治性实体瘤和Relay Therapeutics的用于转移性实体瘤RLY-1971等。另外，即将进入临床的勤浩医药GH21，II-B08等也值得期待。

来源：加科思药业年报/安信国际证券

值得关注的是，主打变构抑制剂技术的加科思药业核心产品SHP2抑制剂JAB-3312走在该领域前列，有望率先突围。其在研SHP2抑制剂包括JAB-3068、JAB-3312。两款产品均已获得美国FDA 孤儿药认定，目前已与艾伯维合作，同时进行全球研发。JAB-3068、JAB-3312目前分别处于IIa 期、I/IIa 期研发阶段。有望与多种抗肿瘤方案联用。目前JAB-3068 联合 PD-1 抗体用于治疗晚期实体瘤的 I/IIa 期临床试验已在中国启动。 

今年3月底，SHP2抑制剂JAB-3312与帕博利珠单抗(Pembrolizumab)及贝美替尼(Binimetinib)的联合用药的全球I/IIa期临床试验美国已完成首例两名患者给药。这项临床进展将触发其与艾伯维(AbbVie)合作的里程碑付款条件，根据许可协议，加科思药业将收到艾伯维2000万美元的里程碑付款。