当恒瑞医药还是前身连云港制药厂时，厂长孙飘扬说，没有技术，命运就在别人手里，我们要把命运抓在自己手里。
8月20日，在发布2021年半年度报告的第二天，恒瑞医药跌幅9.99%，以48.46元/股收盘，距离今年1月份创下97.23元的历史高点已腰斩，市值蒸发3000亿元。
经过一个周末，恒瑞医药股价在周一微跌后稳住，周三（8月25日）以47.41元 (+0.44%)收盘。
十几天前的8月5日，孙飘扬宣布复出，重新担任恒瑞医药董事长。而在一年半前的2020年1月，孙飘扬曾退休，由公司总经理周云曙出任董事长。
1992年，为了“抓住自己的命运”，在孙飘扬坚持下，连云港制药厂以当时一年的利润120万元，收购中国医科院药研所开发的抗癌新药，也就是异环磷酰胺的专利权，从而一举确立了抗癌药的领导地位。
成立逾50年，跨越无数急流险滩，经历高歌猛进的发展后，这家医药行业的龙头企业再次直面命运的拷问。
前不久，一篇来自患者家属的发帖，在一些网络平台上出现。帖子称，作者父亲在上海东方肝胆医院被确认为肝癌，遵医嘱入院，并于5月20日进行手术，手术顺利。
6月6日，管床医生推荐即将出院的患者去指定的医药代表处购买和注射抑制肿瘤复发的药品恒瑞注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）。
患者向恒瑞医药代表“金老师”购买了两针针剂，共计5856元，外加输液费用200元。
患者家属说用药时是在医院的楼梯间进行输液，并未做基因检测和签署告知书。面对患者的疑虑，医生说其他出院的病人也是这样用药的。
出院第二天，患者便上吐下泻，两天后身上开始疹子。随即，患者在华山医院诊断为重度皮疹，后转入长海医院及上海东方肝胆医院ICU，最终于7月7日去世。
8月13日，健康界联系该文作者，并与家属电话交流，确认事件属实。
两日后，患者家属不再回应采访，健康界多方联系恒瑞，截至发稿未得到回应。
“超适应症用药。”听闻上海病例的情况，外科医生周明（化名）向健康界详细剖析了他得出这一结论的原因。
“肝胆肿瘤一般没有驱动基因，可以推荐免疫用药。目前晚期肝癌有两种一线免疫药获批，一个是罗氏PDL-1阿替利珠单抗，另一个是信达礼来的信迪利单抗，而卡瑞丽珠单抗获批的适应症是既往接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌，也就是晚期肝癌的二线治疗。”
美国某大学医学院的一位华人研究者也表示，就目前了解的信息来看，上述案例存在超适应症使用的可能。
健康界向患者家属询问推荐艾瑞卡的医生姓名时，患者家属表示，“暂时不便透露，不能影响一个人的前途。”
超适应症是一个屡见不鲜的老问题。例如，数月前的陆巍和张煜事件，引发医疗界内外广泛关注，使得两名医生，尤其是诊治医生陆巍身处漩涡中心。
正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率、降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。抗肿瘤药物的合理使用离不开安全、经济、适当、有效等四大要点。
6月28日，国家卫生健康委员会印发《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》的通知，指标从六个方面对肿瘤药物的临床应用做了规范，以提高抗肿瘤药物临床合理应用水平。
东南某省份肿瘤专科医院的一位科室主任告诉健康界，超适应症用药在肿瘤专科医院并不是什么罕见现象。“国内的指南、共识更新的速度和国外有一定时间差，有时候为了让患者可以得到更有益的治疗，我们会尝试开出超说明书规定的处方。但是写下超规处方前，我们会进行MDT，通过肿瘤、药剂、营养等科室的高年资医生的共同讨论才会最终为患者确定诊疗方案。这种做法也是目前国内大医院的通常做法。”
“医生一定要意识到超适应症用药的风险，美国也会有超适应症用药，但是医生一定会给患者讲清楚可能出现的副作用。”上述华人研究者告诉健康界。
上海患者用药时，管床医生会为患者和医药代表牵线购买。恒瑞PD-1代表晓东告诉健康界，确实存在此类情况。
恒瑞医药也曾在2020年财报中披露，“由于新上市的创新药进院难度较大，注射用卡瑞利珠单抗报告期内大部分在院外销售，医疗机构采购量占比小。”而2020年卡瑞利珠单抗全年销量为30.69万瓶，合计31441瓶进入医院渠道，上述数据数据引自 IQVIA 数据库（100 张床位以上医院）。
医院进新药，需要开药事会来决定。如果医院一直没开药事会，这个药在医院就买不到。根据健康界的调研，新药进医院，有的医院可能3个月，有的医院需要两三年，有的医院则遥遥无期。
“从一个新药上市，到普遍接受及广泛使用，本身需要过程与时间。不同药品的配备率是有差异的，不同医疗机构对同一药品的配备率也是有差异的。”华中科技大学医药卫生管理学院药学院教授陈昊坦言，这是医疗事业自身的特性决定的。
据晓东介绍，没有进院的PD-1是由药店配送到医院，给患者使用，通过药店流向记录来看销量。由于院外购药不占医院的药占比，现在很流行院外购药。“患者带自己的药，一个小时内输完了，也不影响床位周转率，护士给患者输注院外购买的药品不会加收护理费。医生通过口头下处方的形式，和患者谈好后，把患者电话给医药代表，双方沟通后，医药代表联系定点药店配送，医生会在医嘱中体现患者用药情况。”
艾瑞卡于2019年8月正式上市，被恒瑞及投资者寄予厚望。而国内已有8款PD-1/PD-L1单抗上市，包括4款国产PD-1、2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。
免疫检查点抑制剂是免疫治疗的热门方向，PD-1是较为常见的免疫检查点，PD-1抑制剂由于其广谱性及安全性，是肿瘤创新药领域最大的品种之一。
“从2015年开始，国家药品监管方向渐趋创新研发领域，肿瘤以及非肿瘤免疫类创新药备受青睐，这也使得PD-1/PD-L1以及CAR-T疗法赛道过于拥挤。”国信证券股份有限公司首席分析师陈益凌表示。
同质化严重，导致的局面就是让集中采购和医保谈判降价有足够的标的进行砍价，市场竞争压力大，降价幅度也大。
2020年底，随着3款国产PD-1（君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗，以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗）通过谈判进入医保目录。加上2019年先行进入医保目录的信达生物的信迪利单抗，四款国产PD-1全部进入医保目录当中，而进口产品则全军覆没。
恒瑞PD-1在2020年的的销售额约为45亿元，是其它国产三家销售额之和。2021年3月新版医保目录落地执行，国产PD-1产品平均降幅逼近80%左右。
而艾瑞卡降幅则达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多问题，年中报显示，恒瑞医药的PD-1单抗销售收入在2021年上半年出现负增长。
但是，东吴证券股份有限公司联席首席分析师周新明认为，“现有PD-1药物研发企业聚焦的治疗领域相对来说比较具有基础性，广谱性会较强，所以，PD-1用量未来的空间会比此前预期增加。”
周新明建议，如果企业的产品还处于临床研发早期，则没有必要加入这个赛道进行布局，以百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞医药为主的医药巨头已经占据了这一赛道，后入局者机会甚微。
上述华人研究者介绍，相比其它PD-1，艾瑞卡有一个特殊的副作用：反应性毛细血管内皮增生（RCCEP）。“这个是正式的名字，一开始叫血管瘤，但实际上应该并不是很严重，医生应该知道这个副作用。”
关于恒瑞PD-1药物艾瑞卡的副作用RCCEP，网络一搜比比皆是。上述上海患者的案例中，患者家属公开了患者的照片，曾被一些关注此事的网民认为是RCCEP。而上述华人研究者认为，该名患者的症状不是RCCEP。
“PD-1抗体使用后，确实会有一部分患者出现皮肤过敏，因为免疫反应增强了。但是这么严重的比较少，这个不只是卡瑞利珠的问题。”根据上述患者家属的发文，患者确实曾被华山医药确诊为药疹。
即使艾瑞卡有特有的副作用，仍然在PD-1中占领了市场第一。一位来自恒瑞竞品方的医药代表小燕告诉健康界，2019年的时候恒瑞PD-1销量不好，但2020年恒瑞销量上来了，因为适应症多，作为目前获批适应症最多的PD-1，恒瑞的艾瑞卡目前用于有霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、鼻咽癌四个适应症。
在周明供职的三甲医院，肿瘤诊治并不是该医院“重点工作”，不同位置的肿瘤诊疗被分散在了不同诊疗小组中，对于肿瘤药的需求没有肿瘤专科医院大，受药占比等因素限制，这类肿瘤药也不在医院药房的采购清单内。“如果患者真的需要使用，我们只能推荐患者自行购买，不过我们推荐药品会严格按照说明书、指南来，没听说出现过纠纷。”
半年报最引人注目的亮点，是恒瑞详细披露已上市创新药后续主要临床研发管线情况以及在研创新药主要临床研发管线，其中10条管线已经进行到NDA阶段，另外还有超过40款在研创新药产品。
在半年报中，创新药已占40%，然而，并未得到市场充分认可。甚至有业内人士不客气地把恒瑞的创新药称为“创仿”。
西南证券股份有限公司首席分析师杜向阳介绍，企业在寻找战略发展布局时会考虑三个方向：一是以自主研发为主。“例如，恒瑞医药在近年来不断加强新药研发，扩展创新药的适应症布局，在许多疾病治疗领域，都是依靠自主创新为主”。
二是以license-in模式打开市场。例如，再鼎医药用“投资逻辑”做研发，将license-in带来的利润反哺自主新药研发，从而实现良性循环，实现经济效益最大化；
三是与优质企业合作。受限于自身研发实力薄弱、缺人才、缺少资金等因素的制约，许多药企在政策拐点到来时反应速度较慢，在转型时他们会选择与优质企业合作，共同推动产品的研发进展。
从Me-too到Me-better，到Fisrt-in-class，是一条漫漫长路。而且实际上，战略布局的路径往往是交织的，适用于企业不同的发展阶段。
回忆起过去几十年企业发展最至关重要的因素，孙飘扬认为，创新的内涵在不同阶段，是不一样的。“1991年我当厂长的时候，中国医药刚刚从卖方经济转为买方经济，药品价格降得很厉害，药企处于亏损状态。当年我们做仿制药，在当时被当作是创新。2000年我们开始做创新药，到现在还在不断创新。我们能有这么大的变化，就是创新、创新、不断创新。”
杜向阳认为，创新药企想要走出一条稳健的发展路径，纯靠“买买买”的模式无法获得成功。与此同时，仅仅注重在企业内部自主创新闭门造车，不与外部进行合作取长补短也不可取。药企要想成功，必须依靠“自主研发+license-in”双轮驱动的模式，这也可以成为许多中国创新药企值得选择的道路。
投资界人士金龙认为，人口红利期过后，医药产业的逻辑在发生重大变化。当医保资金充裕，在居民医疗体系建设的时候，首先解决的是供给不足的问题。这个过程中，医院的楼越来越大，设备越来越现进，但是医生的直接收入并未显著提高。
医药集采是一次重大变革，但是创新药发展不能盲目对标美国。金龙认为，“现在医保定位是社会福利：追求广覆盖。医保是公共卫生问题，需要解决救治的成本和收益问题。”
在美国创新药由商保来解决支付，由政府推行的医疗保险只有两种，Medicare（医疗保险计划）与Meidicaid（医疗补助计划）。Medicare专门针对退休老人，Medicaid则专门针对低收入群体，大多数普通人都要靠商保。创新的价值能很容易在市场上变现。
启明创投合伙人梁颕宇也多次告诫创业者，一定要建立起中国美国在医疗制度和医疗体系有很大不同的认知，机械的模仿是不可能成功的。
美国的创新药，一方面有明确的支付方，另外一方面有全球的客户。足够大的市场和购买力成为医药创新的关键。在美国，药企不仅要有针对医生群体进行医学传播的团队，也要组建用于开发商保市场的商务团队。这点有别于国内医药代表“技术推广+销售”的模式。
中国的制度环境和医保目标，与美国完全不一样，医保不可能为创新药支付很高的溢价。
中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾提出，“一个药物上市后，不能够获取应有商业利益，后续是没有什么投资者跟投的，当然也就谈不上有新药。因此，我们现在要建立多层次的保障体系，才能保障医药创新。如果只靠着医保，是撑不起我们中国的新药的。”
金龙还认为，从定价策略上来说，研发费用是沉没成本。市场之所以愿意给海外的创新药高溢价，因为一旦研发成功，专利期内的边际利润率是非常高的，可以认为随着其销量的上涨，综合边际成本是快速下降的。
“但如果是销售驱动型的公司，很难有边际成本下降这个说法，能维持住就不错了。”金龙认为。“边际成本曲线的形状和变化速度，才是企业估值的重要影响因素，而不是因为你做的是同一个东西，就应该有对应的估值，甚至更高的估值。”
这样的观点也得到一些医药圈人士的认可，认为包括恒瑞医药在内的医药股，经过了去年的好行情之后，今年的下跌是价值回归。“医药板块总体一路上扬，这是反常识的。”健康智荟”平台创始人、上海交大医学院客座导师梁嘉琳表示。
“创新成色不高，创新人才不够，创新支撑不稳，这是中国医药创新行业的三大命门。”梁嘉琳建议，对医药创新行业来说，创新扶持政策须更精准，挤压资本的投机空间；要树立“为创新买单”理念，避免医药创新出现上游通畅（新药审评审批）、下游堵塞（医院临床使用、医保支付报销）的“堰塞湖效应”。
近年来，国内头部药企的研发费用投入，与跨国巨头相比并不逊色。还是以恒瑞为例，其每年研发费用在销售额占比都超过10%。目前恒瑞拥有4000多人的研发团队，先后在连云港、上海、成都、美国、欧洲设立研发中心和临床医学部，申请发明专利超1000项。
孙飘扬自己也在临时股东大会上说，“面对今天（股价下跌）的局面，一点也不感到突然，我们还是心很安，任何事都是螺旋式发展，不是直线发展的。”
“仿制药大产品该集采的都采了，创新药方面明年后年出来的东西是最多的，肿瘤和非肿瘤都是丰收时点。”孙飘扬说。
8月20日下午，恒瑞医药召开临时股东大会，孙飘扬直面投资者的问题时表示，公司有两个战略永远不变：创新和国际化；要不断建立新的技术平台。
被问到人才引进，孙飘扬坦言，我付不起那么多钱，我是个卖药的，还面临医保谈判和集采。
“国际化的方式，licence-out是一种形式，但恒瑞坚持国际化就是要有自己的产品、自己的销售，我的兴趣更多的是做药，如果我自己能做好的话，我可以做药卖药不是更好吗？当然，这样做比较辛苦，也是个漫长的过程，风险也比较大，卖给别人风险小，但是自己做能做成的话，相当于把这条路打通了。”
孙飘扬称，企业的发展要根据企业的节奏有序发展，不会根据二级市场的节奏，不可能天天看股票的波动来经营。
中国的医药产业必须前行，而恒瑞医药作为领军企业，“医药一哥”的突围，也在为中国医药产业寻找方向。
熙德资本创始合伙人李秋实说，恒瑞在原来中国药企的发展模式几乎做到了极致，但一年销售收入200多亿元人民币，也就是三四十亿美元，还不到全球市场上一个重磅创新药一年的收入。
要成就未来的伟大药企，必须定位全球市场，国内销售额和利润率和全球创新药不在一个维度上，要获得较大的市场空间必须国际化。同样，研发进度必须要在全球前几名，和国际一线在同一梯队，甚至是first in class。
同时，有全球顶尖的first in class药物临床方案设计能力，国内的新药临床试验设计能力是短板，由于大量做的是me too 药物。李秋实说：“虽然经验的确不够丰富，不过以华人科学家的聪明才智，我相信做到全球一线也是早晚的事情。”
最后，定位全球市场的国际化的BD和商业化能力，立足本土，但是和全球研发文化相接轨的商业化能力。上述四点，李秋实认为，是下一代全球领先药企的必备条件。
至少，恒瑞和其它志在高远的中国药企，可引以为鉴，去尝试把握未来的命运。
“不要今天看这个、明天看那个，就把你自己的事情做好；外部环境不可控，谋事在人成事在天。”对恒瑞的命运，孙飘扬有一份自己的笃定。
而投资人也有新的视角，李秋实提出，不必局限于少数头部企业，医疗投资细分赛道和医药创新精彩纷呈。“冉冉升起的创新技术赛道，未必是头部企业能够完全进入的，一旦有些低于预期的业绩或者政策灰犀牛，迎来的大概只有‘戴维斯双杀’。”
市场释放了以前高估的泡沫，中国医药产业以及恒瑞医药这样的企业，还有很长的路要走。
罗马不是一天建成的。“这是一个饱经苦难的漫长岁月里的故事，即使在它的鼎盛时期。它都时常处于进一步退半步的状态。”在《罗马人的故事》里，盐野七生这样写道。
责任编辑：亦欣
