搜索
搜索
img
>
>
中国首个CAR-T产品获批幕后:监管、运营、商业化...路在何方?

中国首个CAR-T产品获批幕后:监管、运营、商业化...路在何方?

  • 作者:郑洁
  • 来源:深蓝观
  • 发布时间:2021-08-15 16:34

中国首个CAR-T产品获批幕后:监管、运营、商业化...路在何方?

【概要描述】2021年6月23日早上,中国首款CAR-T细胞疗法、复星凯特引自吉利德的阿基仑赛注射液(商品名奕凯达)正式获批。

  • 作者:郑洁
  • 来源:深蓝观
  • 发布时间:2021-08-15 16:34
详情

2021年6月23日早上,中国首款CAR-T细胞疗法、复星凯特引自吉利德的阿基仑赛注射液(商品名奕凯达)正式获批。

 

CAR-T细胞免疫疗法,是迄今为止癌症治疗领域最先进的疗法之一,也是数以万计原本生命陷入绝境的癌症患者的最后的希望。

 

复星凯特引进的是吉利德的CAR-T疗法Yescarta技术,该产品于2017年在美国获批上市,适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤,主要针对的是标准治疗失效后的复发难治型患者。

 

从4年多累积的真实世界数据来看,CR(完全缓解)率达到了44%——也就是说,无药可用的癌症病人在使用了CAR-T疗法后,有近一半的患者四年后体内都不再有癌细胞。

 

它是人类半个多世界以来对抗“众病之王”癌症的最显著成果之一。

 

早在40年前,科学家就了解到T细胞在抗癌中发挥的重要作用,这种细胞能够识别并清除肿瘤细胞,但单靠患者体内的少量T细胞无法成功围剿数量众多的肿瘤细胞。

 

随后,基础科学的不断更新,围绕T细胞的肿瘤免疫治疗一步步成为现实,

 

不同的科学家将CAR-T打造成更合适的武器:先将分离出来的T细胞进行体外扩增数量,然后再回输到患者体内;当发现T细胞攻击恶性肿瘤细胞目标还不够明确时,又加上了特定导航仪定向杀伤,B细胞恶性增殖造成的白血病和淋巴肿瘤表面都有种特殊的蛋白CD19,可以作为CAR定向靶点去清楚B细胞恶性肿瘤。

 

CAR-T疗法就是众多免疫治疗中的一种。它的本质是打造一支抗癌的“精兵强将”,它们数量众多,又能精准分辨敌人。

 

制药工艺,是将疗法标准化。2017年10月18日,Yescarta作为全球第二款CAR-T治疗药物,在美国FDA批准上市。同年,Yescarta技术被复星凯特以“license in”的方式,引入到中国,打造阿基仑赛注射液产品。

 

2018年,有12家企业向CDE(药品评审中心)申请了CAR-T的临床试验,当时复星凯特接到临床试验被批准的批件时,仅名列第五。但最后在快速推进和沟通中,一步步地成为第一个拥有CDE审批上市细胞产品的企业。

 

但对参与CAR-T细胞疗法引进中国全程的复星凯特前CEO王立群博士来说,这一天他比他预想中晚来了4个月。

 

 

-01-

相遇

Yescarta后来居上

 

 

2016年下半年,还在一家叫西比曼生物公司当首席运营官的王立群,受公司之托与美国Kite制药公司(后被吉利德收购)谈起了引进CAR-T的合作。

 

当时Kite的CAR-T药物Yescarta已经做完了全部临床试验,但临床数据还未全部出炉。

 

2016年底,王立群代表西比曼与Kite谈了两次后,忽然有一天,吉利德凯特方面告诉他不能再谈下去了,原因是“已经跟中国另一家企业在谈合作”,事后知道“另一家企业”就是复星医药。

 

1994年成立的复星医药,是复星集团的子公司,一开始产品管线也是以仿制药为主。2016年,是复星医药力图转型的一年。“早在4+7国家药品集采政策出来前,复星高层就觉察到仿制药空间有限,一遇政策面不利影响会很大”,一位曾在复星工作的人士回忆。后来复星医药投资了复宏汉霖做生物类似药, 2016年时已初具规模。

 

2017年,复星医药从西比曼的手里“抢过来”Yescarta的中国区权益,和传统License in模式稍微有区别的是,这次吉利德凯特技术入股,与复星医药成立合资公司复星凯特,获得Yescarta全部技术授权,并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。

 

刚成立的复星凯特急需要找一个合适的掌舵者,于是索性找来了在西比曼的王立群——毕竟是他最先和Kite开始去谈这笔生意的。就这样,最终还是由王立群自己来主导这款新兴疗法在中国的落地。

 

2017年3月,王立群正式加入复星凯特后,光转移技术、创建团队、设备搭建,同时做药学验证数据和写桥接临床试验IND(临床试验申请)申报等等就花了一年,而此时CAR-T疗法已在国内医药圈子里炙手可热。

 

 

2018年5月,复星凯特到国家药监局申请IND时,前面已经有12个企业申请了IND。第一家通过IND的是传奇生物。

 

在仅等待了60天左右,复星凯特就拿到了国家药监局的IND批准,开始逆袭到第五名。

 

4个月后,到2018年11月20日,复星凯特第一个患者入组临床试验,这时候,复星凯特的速度已反超为第一了。

 

 

 

-02-

注册

最大的痛点:CAR-T的复杂工艺

 
 

成功将CAT-T疗法的理念运用到现实的是发现CD19靶点的美国宾夕法尼亚大学的Carl H. June与Bruce Levine,他们从上世纪90年代开始研究CAR-T疗法。

 

从2010年开始, Carl H. June和Bruce Levine开始了CAR-T疗法在慢性淋巴细胞白血病适应症上的临床实验,他们治好了3名无药可治的白血病患者,和一位急性淋巴细胞白血病的儿童患者,轰动整个肿瘤研究领域。包括诺华、Kite等在内的大小药企期冀与宾夕法尼亚大学合作。

 

2017年,基于第二代CAR-T技术的诺华的Kymriah在美国获批,首个适应症就是复发性或难治性儿童及青少年B细胞急性淋巴白血病,而CD19这个靶点也成了目前最热门的靶点,美国癌症研究所(NCI)的统计显示,临床在研的CAR-T项目中光是CD19这一靶点,临床试验占比就超过40%。

 

但在国内,目前22家在研发CAR-T的药企中,有17个聚集在CD19靶点。CAR-T本身没有技术专利,核心重点在工艺,“即使都做CD19靶点,最后的产品也可能是天南海北的不同,这是与化药的不同”。王立群表示。

 

一位参与研发CAR-T的药企工作人员解释,要通过CDE的IND批准,首先要临床前数据证明其科学性、安全性和有效性合,数据要达到国际标准。其次就是工艺方面要符合要求。最后,监管部门需要药企CAR-T的GMP生产环境过关。

 

上述人士认为复星凯特获批速度逆袭是因为“工艺”走在了前面,反之国内很多企业卡在临床试验和上市批件上,是因为工艺管控无法过CDE的关。

 

目前在全球已经获批的5款CAR-T疗法,早期理念和技术均出自美国几个顶级肿瘤研究所,包括美国国家癌症研究所(NCI)、斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center),和福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research center),但无论是StevenA. Rosenberg还是Carl H. June,他们临床试验的CAR-T制备都是在实验室进行,但无法以制药工艺的形式生产和在临床上使用。

 

当复星的合资方Kite制药在2012年从NCI拿到CAR-T技术后,又花了两年时间完善了Yescarta的制备工艺,才在2014年递交了美国IND申请。

 

 

CAR-T疗法要过监管大关,在技术层面最重要的三项,分别是靶点、设计和工艺。目前临床试验中多见的靶点除了CD19,还有适应症多发性骨髓瘤的靶点BCMA,一旦确定靶点,适应症也就随之确立。

 

CD19和BCMA的结构、前端设计都可以借鉴,但是工艺无法借鉴,“如果没有严谨或者稳定的工艺,可能会导致产品失败率高,或者产品的临床数据无法真实反映产品在受试人群中的真正水平。”

 

即使工艺稳定保证了产品质量属性相似,也不能保证临床作用的相似,这与CAR-T疗法的个体差异化息息相关。

 

目前整个CAR-T的制备生产和运输流程需要17天左右,包括单采血,冷链运输,细胞制备、质检、放行,深冷运输,复融、回输8个步骤。每位患者的细胞都不同,但制备后的细胞的差异波段要很小,在质检放行阶段必须达到一整套的定义标准,确保质量安全,使其最后在临床上安全有效,才能称为是一个产品。

 

这是个体化的细胞治疗在制药工业中的规模生产过程,如果达不到这个规模生产的GMP标准,药企IND就无法通过。

 

一家尚在Ⅰ/Ⅱ期CAR-T临床试验企业的高管认为,复星凯特技术和工艺的稳定性,以及研发整个流程的扎实起了很大作用,“美国的工艺要转过来并不容易,因为工艺本身非常复杂。”此外,在他看来,复星系深耕医药多年,对监管政策的理解也有帮助。

 

 反观国内很多做CAR-T的企业,由于没有现成的技术可转换,一切从0做起,很多企业卡在CAR-T的IND程序,确实是因为SOP工艺问题,“要做到连续、密闭、自动化的工艺,难度很大。”这就解释了为什么很多企业IND早,但是进度却落到了后面。

  

此外,审评速度加快,还与设计者在整个引进过程中的各个环节决策安排有关。从临床试验人数设计方面来看,按照与CDE沟通结果,先做15个患者的试验,如果数据与Kite有偏差,再追加到24个患者参与临床试验。

 

由于终点评估需观察三个月,为了节省时间以防万一,在第15位患者结束回输后,直接安排第16-24个患者入组,节省了时间。“要考虑到15位受试者数据随机性大,把风险控制到最小。”

 

2020年2月,复星凯特将24位患者为期3个月的临床试验数据和总结报告上交至CDE(新药审评中心)做NDA(新药上市申请),3月,国家药监局将其纳入优先审评。

 

2020年5月,复星凯特滚动递交了24位患者为期6个月的临床评估数据,“监管部门要求的所有数据和相关资料就都交齐了。”

 

 

-03-

监管

药监局为什么要多等4个月?

 

 

2020年7、8月份时,CDE对所有参与了临床试验的机构进行了数据现场核查;

2020年11月,CDE对复星凯特商业化生产基地进行了GMP和动态生产的GMP一一重新核查。

2021年2月左右,CDE技术审评通过,复星凯特的CAR-T上市申请交到了国家药监总局,王立群以为马上就能获批。

 

 

但这一审批流程用了4个月。

 

作为国内第一个CAR-T产品,审批复星凯特的CAR-T对监管部门来说也是摸着石头过河。CDE需要与众多临床和GMP专家以及CAR-T药企协商,相互探讨、推敲、摸索出一个尺度。比如对于设施B+A洁净区消毒方法学的验证,放行检测的质量标准范围,物料管理的尺度,单采血采集的标准流程,产品冷链运输的验证等。

 

一位尚未通过审批的企业人士回忆:“对于GMP的认定,监管部门曾围绕CAR-T的GMP标准定在C+A(洁净程度分级,C级背景下的A级送风)还是B+A(B级背景下的局部A级)讨论,最后定在了C+A。”

 

 

这4个月里监管层的反复考虑,主要在如何管理和应对细胞治疗行业共性的问题,比如质粒和病毒如何实施GMP管理,医院端和物流端如何有效质量管理,未来若有企业要做细胞治疗的CDMO(药品研发外包)又该怎么管理。

 

监管部门约了复星凯特、药明巨诺、诺华等布局CAR-T的十几家药企进行商议,药企的责任闭环应该涵盖从临床到商业化,包括生产、冷链运输、定点医院的管理。企业需要构建卓有成效的产品鉴别链和监管链体系,保证不同患者的定制产品全程都在监控中,不会混淆,可以追溯。

 

政府各部门内部、政府与行业的商讨结束后,复星凯特CAR-T的审批流程又从CDE回到了国家药监总局,3天后,国内第一个CAR-T疗法正式获批。

 

所以这四个月,其实是监管在起草CAR-T标准化的一个时间窗口。

 

一些关于CAR-T的标准和指南在这4个月里得到了确立,“以后会出来一个干细胞类药品管理的内部文件,比如说关于什么样的医疗机构可以做CAR-T的IIT(研究者发起的临床试验),什么样的医疗机构可以做商业运营,比如如何管控病毒:到底是作为关键原料,还是作为原料药,这些方面应该都会有。” 一位参与会议的人士谈到。

 

不过,在中国药企申请CAR-T获批过程中,还出现了一支小插曲。

 

对于CAR-T到底属于药品还是医疗技术,监管权到底该归国家药监局还是国家卫健委,抑或双轨制管理,一直是争论的重点。

 

2019年3月,国家卫生健康委员会发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》,认定细胞疗法应作为医疗技术管理,并允许医疗机构进行细胞治疗的临床研究和商业转化,

 

当时制药工业界反应激烈,他们认为, CAR-T产品的质量和工艺密切相关,医院内部是否有懂GMP的专家,让制备工艺和标准得到保障。最后,这个征求意见稿出台后就没了下文。

 

2020年8月,国家药品监督管理局CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》,干细胞疗法按药物管理的思路在那时开始明晰起来。

 

 

-04-

落地

个体化制备下,谁来买单?

 

 

在获批消息传来当天,阿基仑赛注射液的定价问题成了各方猜测的焦点。传说中高达120万的定价引来议论纷纷。

 

CAR-T是一种“私人定制”疗法,根据每位患者的免疫情况等个体化定制,用药量各有不同,同时其工艺复杂,一个产品一个批次,检测成本高昂。

 

它的治疗原则无比契合疾病的个体性本质,尤其是癌症,但与此同时,目前阶段的CAR-T与现代制药工业规模化、批量标准化生产的逻辑背道而驰。

 

目前,CAR-T药物的制备过程包括:在医院端对患者进行白细胞单采——血样送至GMP生产基地分离出单个核细胞——运用基因工程和病毒技术给其中的T细胞导入嵌合抗原受体基因(使其可以特异性识别和杀伤癌细胞)——经体外扩增培养——检验合格放行后,低温送回至治疗中心——回输患者体内完成治疗。

 

而持续17天的过程中,因为面对的是癌症末期患者,随时都有意外可能发生。例如,患者在等待制备的过程中忽然死亡。

 

此外,现在所有的辅料都由国外进口,成本居高难下。不管是试剂、耗材、包材,目前国内还没有已通过审批的产品可以替代。

 

辅料的本土化也是难题,监管部门要求CAR-T疗法辅料全程无菌化生产,做临床级别的CAR-T疗法辅材投资巨大,企业要考虑性价比。比如CAR-T疗法制备过程中所使用的培养基用量只有几百毫升,“CAR-T本身不会大规模量产,一般企业不太会为了几百毫升的用量去做临床级申报”一位药企人士谈到。

 

但对于成本构成和能否国产替代,也有其他业内人士提出他的观点,“随着技术的发展,并非没有可能性”,该业内人士认为,很多药企的CAR-T贵,贵在专利费、CMO费用以及病毒原料检测费用,此外,“外资企业的CAR-T病毒原料需要CMO,国内药企在这方面可以自产,但目前的困境是自产的病毒还不能过监管那一关。”

 

尽管成本高昂,但在中国进入CAR-T临床试验阶段的公司已经近20个,最讲究商业回报的药企为何依旧一个个往里跳?

 

“疗效好啊!”这是耗费巨资争相投入的药企唯一确定的原因。全球各大药企花重金为了赌这个赛道,“大药企怕的是错过好机会,比如说5年以后突然有一个新的行业、新的药品出,结果自己根本就没布局。”

 

而在国外上市的CAR-T销量不错,也让药企们看到了希望。另一家做CAR-T的国内药企,中源药业CEO张宇在前几日一个行业会议上说,去年CAR-T三款药加起来卖了十亿美元——这是一个药物在市场上是否进入主流的决定性门槛。

 

在国内,根据弗若斯特沙利文报告,2021年~2023年,中国细胞免疫治疗产品市场规模将从1.3亿元增至10.2亿元。随着更多细胞免疫治疗产品获批,预计到2030年市场规模将达到584亿元。

 

高昂的成本带来高昂的定价,海外定价也不例外。日本CAR-T定价在30.5万美元,美国诺华的CAR-T疗法Kymriah定价为47.5 万美元,Yescarta37.3万美元,这个价格也颇为高昂。在日本,CAR-T疗法被列入医保,而美国的商业保险体系有足够的经济实力为患者提供就医保障,其CMS(医疗保险和医疗补助服务中心)也已覆盖CAR-T疗法。

 

目前在国内,CAR-T要进医保的可能性不大,因此,找寻更多的保险支付方式,是复星凯特以及国内其它家CAR-T企业努力的方向。王立群也尝试着与各大商业保险公司进行了多轮艰难的谈判。

 

保险公司首先考虑的是这款产品是否会盈利。CAR-T疗法,没有医药经济学方面的数据积累,药企和保险都不明确供需关系究竟如何。

 

保险本身有杠杆,假如以CAR-T适应症中的患者为客户,赔率很容易算,“以1/3的赔率来算,保险公司要收3倍的钱去覆盖1/3需要做CAR-T的患者”,这显然不划算,保险公司不会这么干。

 

 

假如以健康人群作为客户,将CAR-T疗法加进重疾险的清单也并不容易,CAR-T疗法费用高昂,在不清楚供需关系的情况下,赔率难以计算,而淋巴瘤或者白血病的患病率并不高,健康人群不愿意为了多加一个药品而多付保费。

 

7月中旬,平安健康宣布在基础药品清单原18种药品目录基础上,免费增加CAR-T治疗,这也许是CAR-T进商保的开始。

 

“商业保险是不会做赔本买卖的。如果只让患者买保险,实际上杠杆效应小帮助不大。如果保险公司不亏,还是企业买单”,王立群觉得,与其把这笔钱付给保险公司,还不如直接给患者降价优惠。

 

 

-05-

未来

运营难题待解

 

 

2019年,上文中的小插曲揭示了一个现实困境:CAR-T作为一种药品还是一种治疗手段的争议,看似监管路径的差异,实际上是对CAR-T风险如何正确认识和管控措施如何到位的两种方式,而企业和医院在这二种模式中都是关联方,即可能是竞争者,更必须是合作者

 

在CAR-T疗法进行到质检放行后时,需要运至医院回输,回输中产生的问题都需要企业方面与医院共同解决,这就意味着企业的责任已经延伸到了医院端,但在现实中,企业并没有行政权去管理医院。

 

这种情况下,企业与定点医院签订合作协议后对其进行操作培训,复星凯特目前与国内30多个三甲医院签订了协议。“一般大概在一个医院花上少说3个月到6个月的时间,培训所有的(参与CAR-T疗法的)医生、护士,使他们能够严格按产品SOP(Standard Operating Procedure)操作,每个医院都有公司人员在那里支持运营。”

 

在王立群的设想中,公司负责CAR-T疗法在医院端的一切非临床治疗事务,同时协调生产,协助积累真实世界数据,而不去做传统意义上销售的职责。这些都需要花长时间的布局和运营。

 

但这都是后话了。

 

就像当前的大量充斥的生物药一样,火热的市场似乎并不太关心产品的商业化落地以及后续,;对于CAR-T和细胞治疗,似乎对于资本来讲,只是有一个新的PD-1和ADC,大家要做的是赶紧拿过来,然后推上市。

 

王立群主张的CGT(细胞基因)疗法落地之路并也没有在这个时间点实现。

 

2021年4月份,在复星凯特的阿基仑赛注射液正式获批前两个月,王立群离开复星凯特,选择了创业。这次他选择了细胞疗法同赛道的明日之星NK疗法,“这一段经历(引进中国第一款CAR-T疗法)非常宝贵,可以用于新的事业,我不想浪费。”

 

责任编辑:亦欣

推荐文章

暂时没有内容信息显示
请先在网站后台添加数据记录。