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中国科学家首次破解新冠重症激素治疗难题

2021-01-06来源:admin

2021年1月5日,新冠疫情依旧严峻:全世界当天新增感染人数近60万,死亡人数近万。疫情终结的拐点,遥遥无期。

 

过去一年来,在全世界新冠肺炎的8600万感染者中,死亡人数已高达186万——新冠肺炎重症病人的救治,是困扰全世界科学家和医护人员的难题。就在这一天,一篇在世界医学界迅速引起极大关注的文章,在顶级学术期刊《细胞代谢》(《Cell Metabolism》)发表。这个以审稿极其严格著称的期刊,权威性极高,是相关领域研究者发表论文的首选刊物之一。这篇研究论文,来自武汉大学李红良研究团队,以“《中性粒细胞与淋巴细胞比值决定了糖皮质激素治疗新冠肺炎的临床效果》”为标题,解决的恰恰是这次新冠肺炎患者治疗中充满争议的“糖皮质激素”(下文简称“激素”)该如何使用的问题。

 

一方面,世界各地临床医生的直觉敏锐地发现使用激素能够挽救SARS和新冠重症患者的生命;另一方面,SARS期间对一些病人的激素的过度使用,却带来了日后严重影响他们生活质量的“股骨头坏死”等严重的后遗症——这让激素的使用一直存在争议。甚至,在新冠疫情初期,WHO(世界卫生组织)和一些权威研究旗帜鲜明地反对使用激素治疗新冠病人。但事件却在新冠疫情进展了9个月后,迅速反转:来自多个权威机构的多项研究确定了糖皮质激素治疗新冠患者的有效性。

 

但这导致了另一个极端:一些医生开始给绝大多数新冠肺炎患者长期使用激素。到底严重到到什么程度的新冠病人可以使用激素?界定新冠重症病人的明确指标是什么?激素的合理用量是多少?这成了明确使用糖皮质激素治疗新冠病人的有效性之后,更为重要、迫切的问题。而这篇来自武汉大学李红良研究团队的重要研究论文,解决的就是上述问题,它找出了激素使用的明确指标——就像在一片茫茫的海面上航船,终于找到了岸上的灯塔和坐标。

 

这项研究,贯穿整个武汉新冠疫情。从2019年12月30日,到疫情接近尾声的2020年4月17日,来自湖北省21家医院、近1万3千名新冠住院患者的病例数据,是研究的基础材料。参与这项研究的作者有很多,他们分别来自武汉大学中南、人民医院;还有湖北襄阳、荆州、黄冈等医院,他们当中大多是当时参与救治一线的临床医生。

 

这份长长作者名单,让人回到了2020年让人心碎的春天。那时,作为在疫情最紧张前线奋战的一线医生,他们是让武汉及湖北新冠病人活下去的重要力量,并积累了大量救治新冠病人的临床经验。但只有临床医生的一线经验,结合一个大规模的、系统性的科学研究,形成权威的科学成果后,才能形成全世界统一的对新冠治疗的认知。否则,他们的经验,只能局限在一个很小的范围。


这篇论文的牵头人、主要作者武汉大学李红良团队成员,他们的实验室紧邻中南医院。很多是临床医生出身的他们,多年来坚持基础研究和解决重大临床问题紧密联系,这使得研究团队迅速确定了在一线治疗最关键、最亟需解决的问题,并在短短几个月的时间,就拿到了全部临床研究所需数据。




临床治疗和科学研究的紧密结合,最终使得这篇里程碑式的研究论文出炉。 “通过医学和科学的力量,一定能发现新冠肺炎的某些规律” ,武汉大学中南医院重症监护主任彭志勇,在疫情期间和李红良团队一直保持密切沟通,是重要的咨询专家之一。据论文第一作者蔡菁菁介绍,彭志勇一直忙于临床救治,在这个课题开始前,他和研究团队做过许多交流。

 

2020年12月30日,武汉下了一场大雪。彭志勇在中南医院重症监护病房的办公室里,见到了一年前交流过的人时,他虽然记得,但忘记了对方的姓名。同行的一位研究人员打趣,彭医生每天都高度紧张,满脑子只记得,哪床病人的病情是什么样。在ICU里工作,时刻要想着怎么从鬼门关拉人一把。2020年初,新冠肺炎疫情席卷武汉,将它的900万市民、4万医生、5万护士及3万名从全国各地支援而来的医护人员一度推至濒临崩溃的悬崖边缘。

 

彭志勇果断决策,1月6日将ICU进行大改造,留出16张病床改造成隔离病房,收治第一个新冠肺炎重症患者进ICU。此后,是一个半月的紧张、忙碌期。直到2月下旬,他的眉头不再紧锁,面对来访者,他兴奋地指着ICU监控屏幕:“终于空出了几张床位,疫情有希望了”。疫情后他回归到了另一种忙碌状态:开会、见人、做表格、做研究、做手术、招学生,他每天念叨着怎么去和医院申请大一点的实验室空间。医院给了抗疫医生们三周假期,他只休了一周,剩下的两周,一直没来得及休。如今回忆起那段“单纯的忙碌”时光,彭志勇说,在救治过程中,虽然早期不断有人死去,自己却几乎没有慌张过,害怕过。他相信通过医学经验和科学的力量,一定能发现新冠肺炎的某些规律。那段时间,彭志勇白天救治,晚上挤出时间做研究,他找来了中南医院1月7日到1月28日的138个病例样本数据,通过回顾性研究,他观察到了新冠病毒的临床特征。这样的规律,能够让一些对新冠肺炎病人没有救治经验的医生迅速判断病情进展。彭志勇的同事,中南医院副院长、雷神山副院长袁玉峰,是这篇论文的中间作者。


 


他和彭志勇的感受一样,面对突发的疫情,并没有慌张和恐惧——即使在他第一天收到指令,说第二天要接收300个重症患者,而雷神山的大多数病房还没建好时,也是如此。和彭志勇不一样的是,在临床经验之外,他更重视基于科学的判断力。在公共卫生领域,他认为,“重要的是你的判断力”,做一个事情以科学的态度去对待,一定不盲从,这是我许多年养成的习惯。”往前追溯,袁玉峰意识到当初的许多判断现在看来是正确的。

 

2020年1月初,他让公共卫生科的同事每周画门诊发热患者和住院发热患者曲线图,通过曲线图,他能第一时间判断出疫情是不是复发或减缓:比如人数从十几到几十不等是正常,如果突然超过上百人,就要引起警惕。基于这样的科学判断,当1月4日门诊发热人数一下子突破百人,又在短短几天内蹿升到300多人时,疫情预警就迅速在医院内部拉响。这样的工作习惯持续到现在。

 

一场巨大的灾难可能会摧毁生命,摧毁信仰和曾经的认知、已有的经验,短暂地让人陷入绝望,但能够应对困局,绝处逢生的,一定是科学精神所坚持的内核。科学可以抵抗未知,也会重塑很多研究者对于病毒、生命科学、医学更接近本质的认知。



中国临床医生如何打破糖皮质激素使用争议 


重症患者的治疗仍然是一个无解之题。全球180多万新冠肺炎患者的死亡,让全世界都迫切渴求一款重症治疗“神药”。疫情期间,各种各样已有的药物被一一拿来试验:瑞德西韦、克立芝、阿比多尔、利巴韦林、磷酸氯喹、法匹拉韦等等,起初,它们给人希望,但其后却被证实效果远低于预期。其中,在科学界经历戏剧化认知转变的是“糖皮质激素”,在疫情初期,它是否有效,在医生之间曾形成巨大的认知撕裂;但随着疫情的进展,越来越多的医生意识到它的有效性。

 

糖皮质激素曾被广泛应用于SARS和中东呼吸综合征(MERS)的治疗。激素治疗的原理是,SARS、MERS以及新冠肺炎都会产生肺部炎症反应,这种炎症反应是人体免疫系统对外侵病毒的过度反应,也被称为“炎症风暴”,对人损伤很大。而激素,恰恰可以抑制肺部炎症反应。但另一方面,激素会抑制免疫应答和病原体清除,新冠肺炎患者用大剂量糖皮质激素治疗会存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。

 

由于2003年SARS期间使用大量激素治疗的患者,陆续出现股骨头坏死等后遗症,此外,没有一个大规模的研究明确显示糖皮质激素在治疗中的效用,一度,它被医学界强烈抵制。疫情初期,从国内到国外,反对糖皮质激素的声音不绝于耳。

 

2020年1月28日,世界卫生组织WHO发布了《疑为2019-nCoV导致的严重急性呼吸道感染的治疗方案的暂时性指南》,明确指出不推荐使用糖皮质激素,除非有其他需要使用激素的指征。几天后,2020年2月6日,著名医学期刊《柳叶刀》发表了来自英国爱丁堡大学感染研究中心Clark D Russell等三人的评论性文章:《临床证据暂不支持用激素治疗2019新型冠状病毒导致的肺损伤》。他们回顾了此前一些临床研究结果,也作出了一样的判断:目前没有临床数据支持,呼吸合胞病毒、流感、SARS、MERS导致的呼吸道感染中,激素治疗产生了净效益。

 

但在无药可用的早期,彭志勇、袁玉峰,以及其他在一线救治的医生,都尝试用了激素,他们发现,一些病人对激素的治疗特别敏感,“用了激素就病情稳定,把激素减掉,病情就加重了,再把激素用上去病情就稳定了,你能说激素没用吗?很显然,是有用的。”所以他们并不坚决反对用激素,但也不是给每个病人用激素。

 

这样的声音,也同样被刊登在了《柳叶刀》上。2月11日,参与重症患者治疗的中日友好医院曹彬教授作为通讯作者的一篇文章《On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia》,从中国一线临床医生的角度,提出了不同的看法:不确定的临床证据不应成为新冠肺炎患者放弃使用激素的理由。“由于现有证据的方法学存在局限性,激素治疗仍然存在争议。我们承认大剂量激素对新冠肺炎的治疗具有潜在风险,如继发性感染、长期并发症和延迟病毒清除时间。然而,在危重病人中,严重的炎症反应和细胞因子相关的肺损伤可能会导致快速进展性肺炎的发生。”

 

他举了另一个相反的例子:在一项对401例SARS患者进行的回顾性研究中,发现合理地使用激素可降低危重症SARS患者的死亡率,缩短住院时间,且不会引起继发感染和其他并发症。此后几个月,中国不断有一线临床医生通过小范围和小样本的研究,试图证明小剂量的糖皮质激素使用的有效性。而国外医学界以及国内部分医生真正开始扭转对于糖皮质激素的抵制态度,源于7月18日《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的一项来自英国RECOVERY的大规模对照试验临床结果。

 

这项招募了几千人的临床实验,主要研究地塞米松治疗新冠的效果。地塞米松是一种糖皮质激素,结果显示,对于随机分组时接受有创机械通气和仅吸氧的患者,地塞米松降低了28天死亡率。研究人员认为它有可能通过调节炎症介导的肺损伤来降低呼吸衰竭和死亡的风险。“具有抗炎和免疫抑制作用的地塞米松对病情较重的患者疗效最佳,即它是在免疫和炎症反应致病的时候有效”。


 


无论对国内,还是国外来说,这是一个重要的转折点。新冠治疗研究要向前发展,需要减少小规模或结论不明确的研究,增加类似地塞米松试验这样的大规模人群研究,才更具有说服力。

 

很快,2020年9月2日,世卫组织(WHO)向临床医生和公共卫生决策者发布了新冠患者使用糖皮质激素的指南。世卫组织建议,使用糖皮质激素治疗新冠重症患者,不建议对非重症患者使用激素治疗。同日,《美国医学会杂志》(JAMA)上也发表了一项结合了来自中国等7个国家的临床研究结果的荟萃分析:使用糖皮质激素治疗新冠重症患者,可降低20%的死亡风险。这是继英国RECOVERY研究之后,又一个证明糖皮质激素能显著降低重症死亡率的严格的大规模临床研究。

 

正是因为这些大规模的严格的科学研究,才能够把医生的临床经验和判断转化为更为普适性的、确定性的治疗方式,让更多普通人看到灾难中的希望。不过,上述WHO指南的更新,将激素治疗无意中指向了另一种极端:在没有有效药物且重症患者不断死去的一些地方,激素似乎成为了救命稻草,给住院患者长期使用激素成了医生治疗新冠肺炎的常态。




他们找到了界定新冠重症病人的关键指标 


2020年1月到2月,经过1个月的摸索,袁玉峰、彭志勇等很多临床医生能够大致判断出:在病人由普通型转为重症的节点时,使用激素是获益的。首先,需要找出一个明确的医学指标,让不同学科背景的医生能迅速界定新冠重症病人。按照国家卫健委在2020年2月19日发布的第六版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》,只要符合其列出的几条标准中的任何一条,都可以算作重症。实际上,对新冠肺炎患者的疾病分型主要依靠临床症状、胸部CT等,尚无明确实验室指标(比如血常规)可直接用于分型。其中一条标准是,肺部影像学显示24-48小时内病灶明显进展>50%的,按重症管理。


这对于有呼吸科或重症医学学科背景的医生来说并不难,但从全世界来看,参与救治的,远不止这两类医生,还有很多其他学科背景的医生也参与其中,而从影像学上判断病情进展变化,依赖医生的经验与主观判断。而各国有关新冠肺炎诊疗方案和指南,对于轻症、普通型和重症患者的分类指标其实都有不同的一些指标。那么,有没有一种适用于所有人的、客观的实验室指标可以更快区分患者的病情轻重呢?

 

早在2020年3月,一些援助武汉的医生团队对收治的63例患者的临床资料做了回顾性分析,试图找到重型患者的预警信号,最后发现中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)为重型COVID-19的独立危险因素,“NLR可以作为重型COVID-19的预警信号, 能为早期识别重型COVID-19提供客观依据”。NLR是近几年新兴的免疫损伤及炎症反应的标志物之一。在这次疫情中,彭志勇也发现,新冠重症患者体内会有炎症风暴。

 

中性粒细胞是机体的重要免疫细胞之一, 在机体被感染因素侵袭时, 能快速趋化聚集至感染部位, 发挥宿主防御、免疫调节等作用。当机体中性粒细胞显著减少时, 发生感染的风险明显升高。淋巴细胞是人体免疫应答的主要效应细胞, 淋巴细胞的数量与机体的免疫力及防御力密切相关, 且机体淋巴细胞数量与炎症程度呈负性相关。

 

而NLR同时涵盖以上两类细胞的信息,能更加准确地反映炎症反应严重程度与机体免疫状态的平衡关系。NLR只需要通过血常规检测即可获得,具有经济、简单、易测等特点,已被广泛应用于临床。不过,该团队也指出:本次研究具有一定的局限性, 如研究样本量较少, 研究性质属于回顾性研究。更加准确与精确的结果, 仍需前瞻性多中心、大样本量的临床研究。

 

此后不断有来自全国甚至全世界小规模的临床试验,探究中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)的临界值,但多数研究测算出的只是一个判断患者是否高风险的临界值,不等于糖皮质激素可以使用的临界值。



研究重点:终于确定了一个可以使用糖皮质激素的临界值


武汉大学李红良研究团队这篇发表在Cell Metabolism(《细胞代谢》)上的论文,终于给全世界参与新冠肺炎救治的医生,提供了一个关于何时该用激素的明确参考。参考标准:入院时中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)有效预测COVID-19高死亡风险的临界值为6.11,在NLR>6.11的患者中使用糖皮质激素治疗与患者60天全因死亡率降低密切相关(不包括糖尿病患者)。即这篇论文最终确定了患者可以使用糖皮质激素的边界。这项涉及12862例湖北患者的大型分析研究,从去年疫情3月开始搜集病例,到最终论文发表,经历了大半年时间,与临床医生的密切联系密不可分。

 

2020年底,当来到研究团队所在地时,发现就在中南医院里面——中南医院是武汉疫情期间收治病人较早、也是最多的医院之一,是彭志勇、袁玉峰等医生工作的地方。疫情最早从这里开始救治,也从这里结束。一年之后,又在这里给全世界提供最切实的新冠重症救治经验。   (吴靖) 


来源:八点健闻(节选)     责任编辑:亦欣