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刘跃华等:新发重大传染病疫情下分子诊断技术应急评估与相关防控策略

2020-10-09来源:admin

根据国家卫生健康委办公厅和国家中医药管理局办公室在2020年3月3日所发布的国卫办医函〔2020〕184号文件:《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,及之前一至六版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(以下简称《方案》)中,核酸检测是新冠肺炎的确诊指标,也是疫情早期识别的关键控制点。核酸检测阳性是治疗和隔离等防控措施的重要判断依据,但由于核酸检测技术的专业性极强,并且受到采样、储存、试剂盒基础准确率、实验人员操作水平、实验室条件设施等多因素影响,目前实验室检测技术可靠性和有效性不足,使该确诊手段出现错检和漏检,导致在疫情控制前期核酸检测假阴性患者没有及时隔离,给疫情防控带来巨大风险和未知性。


随着疫情加剧,为了能让患者及早接受规范治疗,提高救治成功率,国家卫生健康委办公厅和国家中医药管理局办公室于2020年2月4日发布了国卫办医函〔2020〕103号文件:《型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》,其中,在适用于湖北省的诊断标准条目下增加了“临床诊断病例”分类,即将“疑似病例具有肺炎影像学特征者”作为临床诊断病例,开展相关治疗。针对新冠病毒核酸检测“假阴性”问题,在第七版《方案》中增加了新型冠状病毒特异性 lgM 抗体和 lgG 抗体检测,作为确诊证据之一。然而由于影像学和血清学检测具有一定的滞后性和不确定性,从过往的重大疫情来看,无论是西非埃博拉病毒[1]、甲流[2]还是中东呼吸综合征(MERS)[3],核酸检测仍是国际首推的检测方式。


国际上已有多个成熟的针对分子检测技术的评估框架和完善的评估流程,例如美国的基因应用与预防评估项目(Evaluation of Genomic Applications in Practice andPrevention, EGAPP)与英国的诊断评估项目(Diagnostics Assessment Programme, DAP)等[4]。国家卫健委药物和卫生技术评估中心作为国家级卫生技术评估(Health technology assessment, HTA)平台,在遗传学检测技术评估工作方面有深厚的研究基础。在新冠疫情的挑战下,制定应急准备行动方案,部署准备清单事项,优化现有HTA流程和框架,以完成应急检测技术的快速筛选,实现核酸检测技术与产品的评估与研发、生产、使用、反馈、优化同步进行。


应对疫情的分子检测事项的应急准备清单


根据国际经验,为应对传染病爆发,需制定应急行动方案,部署“准备清单”事项。针对分子检测事项,WHO在“应对流感爆发的准备清单”[5]中强调,应建设能够开展逆转录聚合酶链反应法(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)的实验室,以便进行常规病毒诊断、确定分型和子类型,确保实验室达到3级生物安全等级,并应及时扩增检测、诊断的能力,保障运输,对可能发生的检测试剂需求骤增做好准备。


基于WHO在“应对流感爆发的准备清单”中关于分子检测的行动方案,现推荐以下应急准备清单供参考[6]。(1)制定检验标准和培训;(2)提高实验室能力;(3)建立运输支撑体系;(4)建设区域信息系统;(5)开通多级别实验室交流渠道;(6)搭建与主管部门的沟通机制;(7)预判资源需求;(8)预判运输需求;(9)研发疫苗;(10)启动动态调整检测策略。未来相关部门应根据应急准备清单开展模拟演练,健全相关工作机制和应急预案,提高应急疫情防控的针对性、操作性、实效性,增强临床应急诊断的实战能力(图1)。



                                            图1应对疫情的分子检测事项的应急准备清单


2 分子检测技术快速评估及评估框架设计


目前已经有多种新冠病毒检测试剂盒通过快速审批通道上市并投入应用,涉及抗原、抗体以及核酸等多种检测类型,急需同步开展快速技术评估,对目前使用的诊断试剂盒质量、适用范围及组合方案进行评价。



           图2现有针对新冠病毒分子诊断主要技术类型及适用范围示意图


2.1 确定不同诊断试剂盒的适用范围及组合方案


现有多种类型试剂盒上市或在积极研发中,包括多种核酸检测试剂盒,及针对抗原抗体的快速检测试剂盒等(图2)。需要结合产品特性及临床诊断、防控需求,评估诊断试剂盒技术分类、适用范围和组合方案。针对各层级医疗机构实际诊断能力,推荐适宜、可操作的诊断技术;助力诊断前移下移,未来突破检测人员场所限制,用于快速社区拉网筛查。


2.2 建立诊断试剂盒临床应用数据库


加强对各品类试剂盒的技术数据、适用范围、标本类型(鼻咽拭子、痰液、肺泡灌洗液、血液等)等关键信息的收集(表1),衡量各种标本的采集可行性和采集速度,对试剂盒准确性、敏感性、特异性等方面进行汇总研究,建立诊断试剂盒临床应用数据库,指导临床合理使用。


2.3 开展分子诊断技术快速评估


经快速审批、产能扩大后,现有大量品种获批在临床使用,质量参差不齐,急需开展应急分子检测技术快速评估,筛选出相对适宜可用的技术。从研发、生产、使用等多环节同步进行,重点关注诊断试剂盒的灵敏度、特异度等特征指标。做到边审边评、边产边评、边用边评,同步推广灵敏度高、特异性好的产品,淘汰不适用、不合格产品。


现对技术评估的组织和流程建议如下:(1)对检测技术进行分类;(2)初步判断检测技术的价值;3)产品生产过程中同步开展技术评估和证据审查;(4)产品临床应用过程中同步进行技术评估和反馈;(5)新产品的定期审查与反馈。

具体流程如下图所示:





                                            图3检测技术快速评估流程


2.3.1  对检测技术进行分类。对目前临床需要的分子检测技术特性及分类进行全面系统分析,参考以下要素:检测技术、应用人群、应用目的、可及性、可迅速推广性、预期结果以及对比替代方案等。其中,检测对象和检测目的是需要重点明确的部分。

2.3.2 初步判断检测技术的价值。进一步收集技术相关证据,对技术临床应用的可行性、必要性再次深度分析,审查已上市产品的临床证据是否充足,综合考虑社会因素,评估推广潜在的收益或危害。目前紧急批准的产品通常缺少完善的临床试验证据,需要边审批边评价,要求获批生产企业至少应补充小规模试验结果。


2.3.3 产品生产过程中同步开展技术评估和证据审查。针对应急获批上市的产品,通过快速评估方法进行评价;对于因快速审批通过但实际生产能力不足、证据缺失、质量不合格的产品,进行快速停产和淘汰,做到边生产边评价、边研发边评价同步进行。


2.3.4 产品临床应用过程中同步进行技术评估和反馈。针对用于临床的检测技术,收集临床使用信息和检测结果,对产品的准确性、安全性、敏感性、特异性等关键中期、结局指标进行评价,启动应用再评估,确保产品质量,并遴选出优质产品,向决策者提出推荐建议。


2.3.5 新产品的定期审查与反馈。现阶段新产品快速迭代,制定针对新技术产品的定期快速审查与修订机制,保证更好的产品能尽快应用转化,并同步对决策者提出保留、修改或废除相关技术的建议。


2.4 关于分子诊断技术价值评估指标的梳理


分子诊断技术的价值评估框架,可借鉴美国疾控中心的ACCE(Analyticalvalidity, Clinicalvalidity, Clinicalutility, Ethical,social and legal implications)框架,其中有4个一级维度[1]:A分析有效性:指分子诊断技术的准确性和可靠性;C临床有效性:指该技术用于临床的实际效果,包括敏感性、特异性、阴性阳性结果的预测值等;C临床效用:该技术用于临床对社会及人群带来的收益和风险;E伦理、社会及法律影响:在更宏观层面对经济和社会的多方面影响[7]。

针对本次新冠病毒疫情特征及应急评估需要,现将分子诊断技术关键评估特征指标归纳如表1。




基于新发重大传染病疫情下分子诊断技术的相关建议


3.1 针对疫情制定多层次联动防控应急演练方案


传染病的流行难以预测且反复发生,可在全国乃至全球范围内对人类健康和经济福祉带来严重的后果。预先制定应对计划和防控流程对于减轻疾病风险及后果至关重要,使国家能够高效应对疫情并早日恢复社会平稳运行。通过模拟演练,验证防控设计的有效性,及时反馈演练结果、改进防控流程,并根据社会发展和科技进步定期调整、更新内容,以增强实用性和可操作性。


3.2 同步开展分子诊断技术研发、生产、评估工作


在总结前期诊断经验的基础上,针对临床上正在使用和即将获批上市的诊断试剂盒,利用HTA技术快速开展技术评估。同步收集检测技术相关证据及临床使用效果数据,比较现阶段使用分子诊断产品的技术特性及效果,通过卫生技术评估方法进行快速评价,做到边产边评、边用边评,研发、生产、临床应用同步进行。


结合最新的诊断指南,明确试剂盒诊断的技术分类和适用范围,并将评估结果快速用于指南的优化与更新。组织具备相关专业知识(病毒学、分子生物学、卫生统计学、临床医学等)人员建立评审团队,动态检测反馈分子诊断产品的准确性和精确性,筛选适宜最优的检测手段和试剂盒,加快高准确度的新产品应用转化,及时提供决策建议供主管部门参考。


3.3 快速提高现有分子诊断能力,稳定检测水平


针对应急状态,需评估流行现场诊断需求,结合当地分子检测硬件配置及人员技术能力,确定待扩增的检查通量。可采用服务外包等方式,快速补充实验室诊断能力;也可通过联建、共建等形式快速组建高通量区域检验中心。明确实验室检测关键质控点,适当放宽要求,在保证检测结果准确性的前提下将更多实验室纳入使用。通过政策鼓励、定向生产、集中采购、物流保障、相关设施准备等方式满足防控需求。


对现有投入使用(包括放宽政策后临时纳入)的实验室开展检测能力评估,实施实验室分级分类管理。将不同检测技术与实验室等级及相关设备、人员能力进行匹配,探索不同实施条件下的最优方案。同时发布官方操作指南,标准化流程,对操作人员进行规范化培训,提高检测效率和检测结果的可靠性。结合诊断技术评估结果,重点扶植推广优质高效产品,对不符合标准产品采取退订、退市等措施。多管齐下,稳定检测水平。


3.4 确保应急专业物流供应链


新型冠状病毒的储存、运输必须在冷藏状态下,临床样本的储存和运输会直接影响检测结果。建议由政府应急供应管理中心统一组织协调,在医疗机构、检测机构、物流企业、试剂供应商、政府管理部门间搭建应急响应供应网络,提高运输能力和效率,确保检测结果可用、可靠。


3.5 保障基层检测需求


针对不同地区的实际医疗诊断能力,开展县域级别最适宜可推广的技术筛选,提高基层可操作性。评估当前检测需求,迅速扩增实验通量,满足基层检测需要。针对周边、乡村地区,打通检测样本的高质量运输通道,提高运输能力。严格执行从采样到实验室检测各个环节的规范化操作,确保检测结果可信可用。提高基层工作人员的检测知识水平及工作能力,帮助实现早发现、早诊断、早隔离、早治疗。


文章刊登在中文核心期刊《中国卫生经济》第39卷第8期(总第450期)2020年8月   

 刘跃华, 女,博士研究生;副研究员;研究方向:药物政策


责任编辑:文墨


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